Blokowanie kanałów odpowiedzialnych za neurodegenerację
Kanał potasowy (KCa3.1) poprzez zmianę ładunku elektrycznego komórki, reguluje działanie wapnia i aktywność zapalną w centralnym układzie nerwowym. Funkcje kanałów w przypadku różnych chorób metabolicznych i neurodegeneracyjnych charakteryzujących się występowaniem przewlekłych stanów zapalnych mogą się zmieniać. Dysregulacja kanału jonowego ma duży wpływ na zachorowalność i postęp choroby niedokrwiennej oraz przeżywalność i utratę neuronów mediowanych przez mikroglej. W ramach inicjatywy BRAINIK (Identification and validation of cerebral KCa3.1/KCa2.3 potassium channels as drug targets for the prevention and treatment of cerebral ischemia associated with diabetes and Alzheimer’s disease) zbadano białko KCa3.1 pod kątem możliwości jego zastosowania w nowych terapiach. Badacze przyjrzeli się mysim i ludzkim tkankom naczyniowo-mózgowym pobranym od chorych na cukrzycę typu 2 i chorobę Alzheimera. Do identyfikacji i walidacji potencjalnych celów, na które ukierunkowane będzie białko KCa3.1 wykorzystali techniki elekrofizjologiczne, biologii molekularnej oraz obrazowania, jak również różnorodne narzędzia genetyczne i farmakologiczne. Zespół opracował model mysi zdolny do indukowanej nadekspresji KCa3.1 co pozwoli prześledzić prozapalne działanie tego białka oraz określić rolę, jaką odgrywa w chorobach neurodegeneracyjnych. Okazało się, że nadekspresja białka wywołała silne reakcje zapalne w kilku organach oraz zmiany w ruchomości mięśni. Uczestnicy projektu BRAINIK opracowali i opatentowali kilka inhibitorów KCa3.1 nazywanych modulatorami bramkującymi. Obecnie trwają badania translacyjne nad zdolnością tych inhibitorów do łagodzenia objawów choroby w przedklinicznych badaniach eksperymentalnych oraz w modelach systemów komórkowych pacjentów. Jak dotąd udało się udowodnić skuteczność kilku opracowanych inhibitorów w mysich modelach stwardnienia rozsianego i stwardnienia zanikowego bocznego. U zdrowych myszy przyjmujących inhibitory zauważono znaczącą poprawę zdolności do uczenia się oraz aktywności fizycznej. Wyniki projektu opublikowano w postaci trzech artykułów otwartych zamieszczonych w specjalistycznym czasopiśmie PLOS ONE. Badanie obejmowało również skutki zwiększonej ekspresji KCa3.1 u chorych na nowotwór nerek oraz wpływ białka na pacjentów zmagających się z cukrzycą i otyłością, dowodząc znaczenia tej molekuły w wielu procesach fizjologicznych. Rezultaty projektu BRAINIK dostarczyły silnych dowodów na skuteczność inhibitorów KCa3.1 w łagodzeniu skutków i przebiegu stanów zapalnych i degeneracji mózgu. Ponieważ KCa3.1 reguluje potencjał błony komórkowej oraz szlaki sygnałowe różnych komórek, poszerzenie wiedzy na temat tego białka może mieć daleko idący wpływ na leczenie innych chorób, takich jak astma, miażdżyca czy choroby autoimmunologiczne.
Słowa kluczowe
Kanał, neurodegeneracja, KCa3.1, BRAINIK, inhibitor