Il blocco dei canali che conducono alla neurodegenerazione
Producendo cambiamenti elettrici nella cellula, il canale del potassio attivato dal calcio (KCa3.1) regola l’azione del calcio e l’attività infiammatoria nel sistema nervoso centrale. Le funzioni dei canali mutano in una varietà di malattie metaboliche e neurodegenerative caratterizzate da infiammazione cronica. La disregolazione dei canali ionici ha rilevanza nell’insorgenza e nella progressione dell’ischemia e della sopravvivenza o perdita di neuroni mediate da microglia. Per cercare potenziali terapie, l’iniziativa BRAINIK (Identification and validation of cerebral KCa3.1/KCa2.3 potassium channels as drug targets for the prevention and treatment of cerebral ischemia associated with diabetes and Alzheimer’s disease) ha indagato sul coinvolgimento della proteina KCa3.1. I ricercatori hanno osservato tessuto cerebrovascolare murino e umano con diabete di tipo 2 e morbo di Alzheimer. Hanno svolto studi elettrofisiologici, biologici molecolari e immaginografici, avvalendosi di strumenti genetici e farmacologici per identificare e validare i potenziali bersagli della proteina KCa3.1 nei tessuti. Il team ha sviluppato un modello murino in cui è possibile indurre la sovraespressione di KCa3.1 al fine di indagare sull’azione pro-infiammatoria della proteina e il suo ruolo nella neurodegenerazione. La sovraespressione ha determinato una decisa risposta infiammatoria in vari organi e modificazioni nel la modificazione nei movimenti muscolari. BRAINIK ha sviluppato e brevettato vari inibitori di KCa3.1 noti come modulatori di controllo. Sono attualmente in fase di sperimentazione; vengono valutate le loro potenzialità di alleviare la malattia negli studi sperimentali preclinici e nei sistemi di cellule di pazienti modello, come approccio traslazionale. È stata ottenuta la prova dell’efficacia di alcuni composti sviluppati in modelli murini di sclerosi multipla e sclerosi laterale amiotrofica. Nei topi sani che assumevano gli inibitori, si è registrato un miglioramento dell’apprendimento e dell’attività fisica. L’attività di divulgazione si è sostanziata in tre documenti di libera consultazione nel giornale di alto profilo PLOS ONE. Gli studi spaziano dagli effetti di una maggiore espressione di KCa3.1 nel cancro renale al suo coinvolgimento nel diabete e nell’obesità, sottolineando l’importanza fisiologica di questa molecola. I risultati della ricerca del progetto BRAINIK hanno fornito solide prove dell’efficacia inibitori KCa3.1 nell’alleviare la malattia, in relazione al trattamento della neuroinfiammazione e della degenerazione. Poiché KCa3.1 regola le potenzialità della membrana e la trasduzione del segnale in una molteplicità di cellule, l’ampliamento della piattaforma di conoscenze potrebbe avere un impatto di amplissimo raggio su altre malattie, come l’asma, l’aterosclerosi e l’autoimmunità.
Parole chiave
Canale, neurodegenerazione, KCa3.1, BRAINIK, inibitore
