El bloqueo de los canales de la neurodegeneración
La inducción de potenciales eléctricos en la célula regula la activación del calcio y la actividad inflamatoria en el sistema nervioso central a través del canal de potasio activado por calcio (KCa3.1). La actividad del canal se modifica en ciertos estados patológicos, tales como las enfermedades metabólicas y neurodegenerativas que cursan con inflamación crónica. La alteración del canal iónico induce la aparición y progresión de isquemia y la supervivencia o pérdida neuronal mediada por la microglía. El equipo del proyecto BRAINIK (Identification and validation of cerebral KCa3.1/KCa2.3 potassium channels as drug targets for the prevention and treatment of cerebral ischemia associated with diabetes and Alzheimer’s disease) investigó el papel de la proteína KCa3.1 con objeto de diseñar nuevos tratamientos. Para ello se examinó tejido cerebrovascular humano y murino con diabetes de tipo 2 y Alzheimer. Se realizaron estudios electrofisiológicos, moleculares, biológicos y de imagen y se emplearon técnicas genéticas y farmacológicas para identificar y validar en los tejidos posibles proteínas KCa3.1 que pudieran actuar como dianas. Con objeto de estudiar la actividad proinflamatoria de la proteína KCa3.1 y su función en la neurodegeneración, se creó un modelo de ratón que sobreexpresaba KCa3.1. La sobreexpresión de esta proteína indujo una respuesta inflamatoria intensa en varios órganos así como cambios en el movimiento muscular. En BRAINIK se crearon y patentaron varios inhibidores de la KCa3.1 capaces de modular la apertura del canal. En la actualidad se está llevando a cabo estudios experimentales preclínicos para valorar su capacidad de mejorar la enfermedad y se están evaluando modelos de sistemas celulares de pacientes como estrategia traslacional. Se ha demostrado la eficacia de algunos compuestos en modelos de ratón con esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica. En los ratones sanos que recibieron los inhibidores se observó una mejora en la capacidad de aprendizaje y la actividad física. La divulgación de los resultados del proyecto se realizó a través de artículos de acceso libre en la revista de renombre PLOS ONE. Los estudios abordan los efectos de una mayor expresión de KCa3.1 en el cáncer renal y su implicación en la diabetes y la obesidad. Además, destacan la especial importancia fisiológica de esta molécula. Los resultados del proyecto BRAINIK ofrecen pruebas sólidas de la capacidad de los inhibidores de la KCa3.1 para mejorar la neuroinflamación y la degeneración. Dado que KCa3.1 regula el potencial de membrana y la señalización en numerosas células, estos datos podrían emplearse para el estudio de otras enfermedades como el asma, la aterosclerosis y la autoinmunidad.
Palabras clave
Canal, neurodegeneración, KCa3.1, BRAINIK, inhibidor
