Kanalblocker zur Behandlung neurodegenerativer Krankheiten
Über Veränderungen der elektrischen Spannung in einer Zelle reguliert der Kalzium-aktivierte Kaliumkanal (KCa3.1) Kalziumaktivität und Entzündungsgeschehen im Zentralnervensystem. Veränderte Kanalfunktionen, wie sie bei einer Reihe von Stoffwechsel- und neurodegenerativen Erkrankungen auftreten, können chronische Entzündungen auslösen. Störungen der Ionenkanäle kennzeichnen den Beginn und die Progression von Ischämie und das durch Mikroglia vermittelte Absterben von Neuronen. Das Projekt BRAINIK (Identification and validation of cerebral KCa3.1/KCa2.3 potassium channels as drug targets for the prevention and treatment of cerebral ischemia associated with diabetes and Alzheimer’s disease) untersuchte daher, welche therapeutischen Möglichkeiten das Protein KCa3.1 bietet. Die Forscher analysierten Gewebeproben von Mäusen und zerebrovaskuläres Gewebe von Typ-2-Diabetikern und Alzheimer-Patienten. Mit elektrophysiologischen, molekularbiologischen und bildgebenden sowie genetischen und pharmakologischen Methoden sollten potenzielle KCa3.1-Proteinzielstrukturen in den Geweben identifiziert und validiert werden. An einem neuen transgenen Mausmodell für KCa3.1-Überexpression wurde die entzündungsfördernde Wirkung des Proteins und seine Rolle bei Neurodegeneration untersucht. Die Überexpression bewirkte starke Entzündungsreaktionen in mehreren Organen und muskuläre Veränderungen. BRAINIK entwickelte und patentierte mehrere KCa3.1-Inhibitoren so genannte Kanal-Modulatoren. Derzeit wird in präklinischen experimentellen Studien und an Modellsystemen für Patientenzellen in einem translationalen Ansatz untersucht, wie sich damit Krankheiten heilen lassen. Für einige der neuen Substanzen wurde die Wirksamkeit an Mausmodellen für multiple Sklerose und amyotrophe Lateralsklerose demonstriert. Gesunde Mäuse, denen die Inhibitoren verabreicht wurden, zeigten daraufhin bessere Lernfähigkeit und körperliche Aktivität. Die Ergebnisse wurden in drei Forschungsberichten im renommierten Fachjournal PLOS ONE veröffentlicht. Sie beschreiben u.a. Effekte einer erhöhten Expression von KCa3.1 bei Nierenkrebs und dessen Beteiligung an Diabetes und Fettleibigkeit und weisen auf die physiologische Relevanz des Moleküls hin. BRAINIK lieferte damit einen klaren Beleg für den lindernden Effekt von KCa3.1-Inhibitoren bei der Behandlung von Nervenentzündungen und Neurodegeneration. Da KCa3.1 das Membranpotenzial und die Signalgebung in einer Reihe von Zellen reguliert, könnten neue Erkenntnisse zu diesem Effekt auch zur erfolgreichen Behandlung anderer Krankheiten wie Asthma, Atherosklerose und Autoimmunität beitragen.
Schlüsselbegriffe
Kanal, Neurodegeneration, KCa3.1, BRAINIK, Inhibitor
