Une insuline spécialisée dans le venin des cônes: un nouveau médicament pour le diabète?
Le venin des cônes est constitué de centaines de composants biologiquement actifs, dont la majorité sont de petits peptides riches en disulfure appelés conopeptides. Les conopeptides présentent un intérêt thérapeutique surtout en tant qu'analgésiques. Leur synthèse chimique est cependant rendue difficile par les nombreuses liaisons disulfure et les modifications post-translationnelles annexes, qui se traduisent souvent par un mauvais repliement et une agrégation des conopeptides. De nouvelles données suggèrent que les cellules glandulaires du venin ont développé des mécanismes permettant d'assurer un repliement correct des conopeptides. L'élucidation de ces mécanismes améliorera probablement les approches actuelles à base de synthèse chimique et facilitera la production pharmaceutique des conopeptides. Dans ce contexte, le projet CONBIOS, financé par l'UE, s'est intéressé au repliement oxydatif des conopeptides. Pour identifier les enzymes impliquées dans ce processus, le consortium a réalisé un séquençage à grande échelle des transcriptomes de la glande à venin de différentes espèces de cônes, appartenant à diverses lignées. Une plateforme moléculaire pour l'expression des conopeptides L'analyse à grande échelle des transcriptomes de la glande à venin a permis de découvrir une famille auparavant inconnue de gènes de protéines disulfure isomérase (PDI) appelées PDI spécifiques de la conotoxine (csPDI). Les PDI sont essentielles au repliement des protéines dans le réticulum endoplasmique et la découverte de ces cdPDI suggère que celles-ci jouent un rôle important pour le repliement des conopeptides dans la glande à venin des cônes marins. Les chercheurs ont observé que les csPDI ont subi une évolution accélérée et présentent des taux de mutation élevés dans des régions connues pour leur importance dans l'activité catalytique et la liaison au substrat. Les csPDI testés ont fortement amélioré les taux de repliement des conopeptides, ce qui laisse supposer qu'ils pourraient être utilisés pour améliorer la production de ces toxines. Le consortium CONBIOS a exploité ces connaissances pour concevoir un système d'expression bactérienne pour la co-expression de la conotoxine avec les csPDI et d'autres enzymes de repliement. «Cette plateforme nous a permis de produire de façon efficace des conopeptides pour des études fonctionnelles, pharmacologiques et structurelles», explique le coordinateur du projet, le professeur Lars Ellgaard de l'Université de Copenhague. De l'insuline découverte dans le venin des cônes marins Similaire à l'insuline des mammifères, qui régule l'homéostasie du sucre, les insulines des mollusques sont produites dans des cellules endocrines associées au tractus gastro-intestinal et aux cellules neuroendocrines, et jouent un rôle important dans le métabolisme de l'énergie. De façon surprenante, les recherches de CONIOS ont conduit à la découverte d'une molécule d'insuline supplémentaire présente dans le venin du cône piscivore Conus geographus. La séquence de l'insuline du venin présentait une forte similarité avec celle de l'insuline des poissons, qui sont la proie de cette espèce de cône marin. «C'est la première fois qu'on rapportait la présence d'insuline dans ce venin et nous avons émis l'hypothèse que cette insuline spécialisée est utilisée pour faciliter la capture de proie en provoquant un choc hypoglycémique», mentionne le Dr Safavi-Hemami. Le consortium a mené des expériences, qui ont confirmé l'hypothèse selon laquelle les insulines de venin ont évolué de façon à faciliter la capture des proies. Cette découverte inattendue a motivé l'analyse du transcriptome de 20 espèces supplémentaires de cônes, ce qui a permis d'établir que l'insuline est présente chez presque toutes ces espèces. Mais seul le venin des cônes piscivores contient une insuline similaire à celle des humains et des poissons. L'insuline est libérée dans l'eau où elle est absorbée par le poisson, ce qui active son récepteur d'insuline. Victime d'une diminution rapide de sa glycémie, la proie devient incapable de nager. La découverte d'insuline dans le venin des cônes ouvre la voie à son exploitation thérapeutique. Les chercheurs ont identifié des caractéristiques structurelles uniques de l'insuline du venin de C. geographus, donnant à penser qu'elle pourrait être utilisée comme analogue de l'insuline pour le traitement du diabète. En effet, l'examen aux rayons X de la structure de l'insuline du venin de C. geographus a montré une forte similarité avec l'insuline humaine, et des tests fonctionnels ont révélé qu'elle est active sur le récepteur de l'insuline humaine. Cette nouvelle famille d'insulines est en cours d'étude, afin de mettre au point de nouveaux médicaments pour le traitement du diabète. En plus de la découverte de cette source naturelle d'insuline, le système d'expression des conopeptides mis au point par CONBIOS pourrait être utilisé pour d'autres peptides riches en disulfure, présentant un intérêt sur les plans biologique et pharmacologique.
Mots‑clés
Insuline, venin, diabète, cône, CONBIOS
