Neuartige Targets für lymphoblastische Leukämie
ALL ist eine hämatologische Neoplasie, die von Chromosomenanomalien gekennzeichnet ist, welche das Fortschreiten der Erkrankung vorantreiben sowie sich auf Prognose und Behandlungsstratifikation auswirken. Der B-Zell-Vorläufer ALL (B-ALL) ist mit einer Einstellung der Differenzierung der B-Zell-Entwicklung im Vorläufer-B-Zellstadium assoziiert. Bösartige Blasten blockieren den B-Zellrezeptor (B cell receptor, BCR) und seinen Vorläufer, die Vorläufer-BCR-Expression und Signalisierung, wodurch Überleben und Proliferation auf Kosten der Reifung und des Stillstands des Zellzyklus aktiviert werden. Gegenwärtig beinhaltet die B-ALL-Behandlung kombinierte Chemotherapien, die jedoch akute und langfristige Toxizität in sich bergen. Hier sind eindeutig bessere und weniger toxische Interventionen erforderlich, die wiederum ein besseres Verständnis der B-ALL-Signalisierungsnetzwerke verlangen. Wissenschaftler des von der EU finanzierten Projekts LEUKEMIA SIGNALLING (Defining the functions of novel integral membrane regulator, CMTM family in B cell development and acute lymphoblastic leukaemia) wollten neue membranassoziierte Wirkstoffziele für B-ALL ermitteln. In diesem Kontext konzentrierten sie sich auf den ersten B-Zell-Entwicklungskontrollpunkt, das BCR-Vorläuferstadium. Eine Genomanalyse von Patientinnen und Patienten mit B-ALL, die eine genomische Umlagerung und deregulierte Expression des Typ-I-Cytokinrezeptors CRLF2 aufzeigt, ließ eine neuartige Mitwirkung an fokalen Adhäsionen erkennen. Obgleich die funktionelle Relevanz vieler dieser Anomalien größtenteils unbekannt ist, aktivieren sie wahrscheinlich zusätzliche Signalwege, die neuartige therapeutische Targets darstellen könnten. In einem weiteren Teil des Projekts konzentrierte man sich auf die unlängst entdeckten CMTM-Proteine (Chemokine-like factor-like Marvel transmembrane), die während der B-Zell-Entwicklung mit BCR interagieren. Die Forscher folgten einem Ansatz der Systembiologie, um das nachgelagerte CMTM-Signalisierungsnetzwerk zu identifizieren. Zudem richteten sich erhebliche Anstrengungen auf die Bestimmung der Rolle des apoptotischen Regulators DRAK2 bei chronischer lymphatischer Leukämie. In ihrer Gesamtheit untermauern die Erkenntnisse der LEUKEMIA SIGNALLING-Studie die komplexe Signalisierung, welche die Leukämieblasten reguliert. Die Abgrenzung der regulatorischen Rolle von CMTM in der Vorläufer-B-Zell-Entwicklung und B-ALL liefert nicht nur grundlegende Informationen über den Ausbruch von Leukämie, sondern eröffnet auch neue Wege der Therapie.
