Dianas del hospedador de nuevos fármacos antigripales
El proceso de infección por el virus de la gripe depende de las funciones de la célula hospedadora. Una forma de minimizar el desarrollo de resistencia a los antivirales es que las dianas sean las proteínas celulares del hospedador necesarias para la replicación del virus. El proyecto UBIFLU financiado por la Unión Europea investigó a proteínas que han sido identificadas en cribados del ARNpi de todo el genoma como los posibles factores del hospedador requeridos para la replicación del virus de la gripe. Las proteínas sufren modificaciones postraduccionales reversibles y así las células pueden modular la funcionalidad en respuesta a diferentes estímulos, incluyendo la invasión de patógenos. En la respuesta del sistema inmunitario innato del hospedador a la infección, los modificadores de proteínas similares a la ubiquitina y la ubiquitina desempeñan una función mediadora fundamental. Los pequeños modificadores similares a la ubiquitina (SUMO) son proteínas ubicadas mayoritariamente en el núcleo de las células y se encuentran unidas de forma reversible a los residuos lisina de las proteínas diana. El virus de la gripe es un virus de ARN atípico que se replica en los núcleos de las células hospedadoras y codifican muchas proteínas que se modifican con SUMO durante la infección regulando su tráfico y función. Los científicos encontraron que la infección por el virus de la gripe causó una importante redistribución de SUMO del interior del núcleo y aumentó la concentración de conjugados de SUMO. Curiosamente, este aumento en la modificación con SUMO depende de la replicación del genoma del virus y de la síntesis de proteínas, pero no de las vías tradicionales de estrés activadas por el virus. El estudio también indicó que en la infección por el virus de la gripe la modificación por SUMO está determinada en gran medida por la actividad de la ARN polimerasa viral. Se utilizaron estrategias proteómicas de afinidad para identificar en todo el sistema al proteoma modificado por SUMO1 y SUMO2 en células epiteliales pulmonares de seres humanos. Analizados en combinación con los resultados del cribado por depleción de ARNhc a gran escala, los datos indicaron que la infección por el virus de la gripe redirige las modificaciones por SUMO a diferentes factores del hospedador que modulan la replicación viral. En resumen, los resultados del proyecto sobre las modificaciones postraduccionales con SUMO durante la infección por el virus de la gripe definieron un nuevo marco para comprender cómo el virus modifica el núcleo de las células del hospedador. Serán fundamentales las investigaciones a futuro de las características moleculares de las respuestas y de las proteínas involucradas para desarrollar nuevos tratamientos antigripales.
Palabras clave
Gripe, resistencia a fármacos, proteínas celulares del hospedador, UBIFLU, modificación por SUMO
