Obiettivi dei nuovi farmaci contro l’influenza
Il processo di infezione del virus dell’influenza si basa sulle funzioni delle cellule ospite. Un modo per ridurre al minimo lo sviluppo della resistenza agli antivirali è quello di focalizzare l’attenzione sulle proteine di cellule ospite necessarie per la replicazione del virus. Il progetto UBIFLU finanziato dall’UE ha studiato le proteine che sono state identificate in schermi siRNA di genoma come potenziali fattori ospite necessari per la replicazione del virus dell’influenza. Le modifiche post-traduzionali reversibili delle proteine forniscono alle cellule con un meccanismo per modulare la funzionalità in risposta a numerosi stimoli, tra cui l’invasione di agenti patogeni. I modificatori di ubiquitina e di proteine simil-ubiquitina hanno un ruolo prioritario nel mediare la risposta immunitaria innata alle infezioni. I piccoli modificatori simil-ubiquitina (SUMO, Small Ubiquitin-like Modifiers) sono proteine che si trovano principalmente nel nucleo della cellula e si legano in maniera reversibile ai residui di lisina nelle proteine obiettivo. I virus dell’influenza sono virus a RNA atipico che si replicano nei nuclei della cellula ospite e codificano più proteine che diventano SUMO-modificate durante l’infezione per regolare il loro traffico e le loro funzioni. I ricercatori hanno stabilito che l’infezione del virus dell’influenza ha provocato una drammatica ridistribuzione di SUMO intra-nucleari, insieme a un aumento di coniugati di SUMO. Stranamente, questo aumento della modifica di SUMO dipendeva dalla replicazione del genoma del virus e dalla sintesi proteica, ma era indipendente dai normali percorsi di stress attivati dai virus. Lo studio ha anche scoperto che l’attività della polimerasi dell’RNA virale è un attivatore della modifica SUMO durante l’infezione di influenza. L’applicazione dell’approccio di proteomica affine ha permesso l’identificazione a livello di sistema del proteoma SUMO1 - e SUMO2-modificato in cellule epiteliali del polmone umano. Analizzati in combinazione con i risultati di screening sullo svuotamento shRNA su larga scala, i dati hanno suggerito che l’infezione del virus dell’influenza reindirizza le modifiche di SUMO a molti dei fattori ospite che modulano la replicazione del virus. Nel complesso, i risultati del progetto sulle modificazioni post-traduzionali SUMO durante l’infezione da influenza hanno delineato una nuova visione del modo in cui il nucleo della cellula ospite viene modificato dal virus. Un’indagine successiva delle basi molecolari della risposta e le proteine coinvolte sarà essenziale per sviluppare nuove strategie terapeutiche anti-influenzali.
Parole chiave
Influenza, farmacoresistenza, proteine della cellula ospite, UBIFLU, SUMO-modifica
