Miejsca docelowe działania leków na grypę w komórkach gospodarza
Proces zakażenia wirusem grypy zależy od funkcji komórek gospodarza. Jednym ze sposobów ograniczenia rozwoju oporności na leki przeciwwirusowe jest skierowanie białek komórek gospodarza wymaganych do replikacji wirusa. W ramach finansowanego ze środków UE projektu UBIFLU zbadano białka, które zostały zidentyfikowane w badaniach przesiewowych siRNA jako potencjalne czynniki wymagane do replikacji wirusa grypy w komórkach gospodarza. Odwracalna potranslacyjna modyfikacja białek umożliwia dostarczenie komórek z mechanizmem modulowania funkcji w odpowiedzi na wiele bodźców, w tym na inwazję patogenów. Ubikwityny i modyfikatory podobne do ubikwityny są głównym pośrednikami wrodzonej odpowiedzi immunologicznej na zakażenie w komórkach gospodarza. Małe modyfikatory podobne do ubikwityny (SUMO) to białka zlokalizowane głównie w jądrze komórkowym, które są w sposób odwracalny przyłączone do reszt lizynowych w białkach docelowych. Wirusy grypy to nietypowe wirusy RNA, które ulegają replikacji w jądrach komórek gospodarza i kodują wiele białek, które uległy modyfikacji przez SUMO w czasie zakażenia w celu regulacji ich przemieszczania i funkcji. Naukowcy stwierdzili, że zakażenie wirusem grypy doprowadziło do dramatycznej redystrybucji SUMO wewnątrz jądra oraz do większej liczby koniugatów SUMO. Co ciekawe, zwiększenie modyfikacji SUMO było uzależnione od replikacji genomu wirusa i syntezy białek, ale było niezależne od szlaków kanonicznych stresu aktywowanego wirusem. Badanie wykazało również, że aktywność polimerazy RNA wirusa jest głównym czynnikiem wyzwalającym modyfikację SUMO podczas zakażenia grypą. Zastosowanie metody opartej na analizie proteomicznej powinowactwa pozwoliło na systemową identyfikację zmodyfikowanego przez SUMO1 i SUMO2 proteomu w ludzkich komórkach nabłonka płuc. Wyniki analizy połączone z wynikami wielkoskalowych badań przesiewowych dotyczących shRNA pokazują, że zakażenie wirusem grypy ponownie powoduje modyfikacje SUMO kilku czynników w komórce gospodarza, które modulują replikację wirusa. Wyniki projektu dotyczące modyfikacji potranslacyjnych SUMO podczas zakażenia wirusem grypy umożliwiły zrozumienie zmian wirusowych zachodzących w jądrze komórki gospodarza. Dalsze badania dotyczące reakcji na poziomie molekularnym oraz białek zaangażowanych w ten proces będą miały duży wpływ na opracowanie nowych strategii terapeutycznych przeciwko grypie.
