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Functional analysis of RasGRP1 SNPs in autoimmune disease

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Polimorfismos de nucleótido simple en genes relacionados con la autoinmunidad

La autoinmunidad es una enfermedad inflamatoria crónica mediada por los linfocitos T y B. Los tratamientos actuales contra esta patología carecen de eficacia, lo que requiere el desarrollo de nuevas estrategias alternativas dirigidas.

Investigación fundamental
Salud

El desarrollo de las enfermedades autoinmunitarias conlleva la alteración de los mecanismos de selección de linfocitos. Esto conduce a la producción de anticuerpos que pueden desencadenar respuestas inmunitarias que afectan a diferentes tejidos y órganos. Varios tipos de células inmunitarias y procesos biológicos se han relacionado con la autoinmunidad, incluyendo la estimulación aberrante de linfocitos B y linfocitos T CD4+. Los estudios de asociación del genoma completo para la enfermedad autoinmunitaria del lupus eritematoso sistémico (LES) han desvelado la existencia de genes de susceptibilidad, mejorando así la comprensión de la base genética de esta patología. Sin embargo, se dispone de muy poca información sobre las rutas de señalización afectadas en los linfocitos B y T de pacientes con LES. Además, la susceptibilidad a padecer enfermedades autoinmunitarias se ha relacionado con polimorfismos de nucleótido simple (SNP) próximos al gen que codifica para la proteína RasGRP1, mientras que en pacientes con LES se han identificado isoformas alternativas de RasGRP1. La proteína RasGRP1 es un factor de intercambio de nucleótidos de guanina muy importante que actúa tras el receptor de antígeno de los linfocitos T. Es más, se cree que la disminución de la expresión del gen RasGRP1 mediada por microARN desempeña un papel en la función de los linfocitos T CD4+ a través de un mecanismo desconocido. El proyecto financiado por la Unión Europea AUTOIMMUNITY RASGRP1 estudió cómo los SNP y las mutaciones en el gen RasGRP1 están relacionados con el desarrollo de enfermedades autoinmunitarias. Para tal fin, se desarrolló un sistema modelo basado en el cultivo de líneas celulares y, seguidamente, se evaluó el efecto de mutaciones puntales en la función y la señalización posterior de RasGRP1. Los investigadores descubrieron que la actividad del gen RasGRP1 estaba afectada por diferentes SNP y obtuvieron información estructural de la proteína durante su transición desde un estado inactivo a un estado activo. También detectaron que los pacientes con enfermedad activa presentaban unos niveles de expresión aberrantes del gen RasGRP1, fenómeno que puede ser controlado por las regiones promotoras de dicho gen. En conjunto, los resultados del proyecto AUTOIMMUNITY RASGRP1 proporcionaron conocimientos fundamentales sobre la regulación de la actividad y la expresión del gen RasGRP1. Los estudios de relación estructura-función ayudarán al desarrollo futuro de inhibidores de molécula pequeña para reducir la expresión aberrante del gen RasGRP1 observada en las enfermedades autoinmunitarias. Dada la participación del gen RasGRP1 en el cáncer, la relevancia clínica de estos hallazgos va más allá de la autoinmunidad.

Palabras clave

Polimorfismos de nucleótido simple, autoinmunidad, lupus eritematoso sistémico, RasGRP1, AUTOIMMUNITY RASGRP1

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