I polimorfismi a singolo nucleotide nei geni associati all’autoimmunità
Lo sviluppo dell’autoimmunità comporta l’indebolimento dei meccanismi di selezione dei linfociti, che conduce alla produzione di autoanticorpi, in grado di attivare le risposte immunitarie verso vari tessuti e organi. Nell’autoimmunità sono stati implicati vari tipi di immunociti e processi biologici, tra cui la stimolazione aberrante di cellule T da parte dei cellule T CD4+. Gli studi di associazione a livello di genoma sul lupus eritematoso sistemico (SLE), una malattia autoimmune, hanno rivelato la presenza di geni di predisposizione, consentendoci di capire meglio la base genetica della malattia. Tuttavia, si sa poco delle vie di trasduzione del segnale deregolate nelle cellule T o B nei pazienti affetti da SLE. Inoltre, i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) vicini al gene RasGRP1 sono stati associati alla predisposizione alla malattia autoimmune, mentre nei pazienti affetti da SLE sono state rilevate varianti di splicing di RasGRP1. Il RasGRP1 è un importante fattore di scambio dei nucleotidi guaninici che agisce a valle del recettore dell’antigene delle cellule T. Inoltre, è stato ipotizzato che la downregolazione determinata da microRNA dell’espressione di RasGRP1 svolga un ruolo nella funzione delle cellule T CD4+ T, attraverso un meccanismo non noto. Il progetto AUTOIMMUNITY RASGRP1, finanziato dall’UE, ha indagato su come i SNP e le mutazioni nel RasGRP1 siano implicate nello sviluppo di malattie autoimmuni. Gli scienziati hanno costituito un sistema basato su linee cellulari e hanno vagliato l’effetto di mutazioni puntiformi sulla funzione del RasGRP1 e la trasduzione del segnale a valle. Il team ha scoperto che vari SNP incidevano sull’attività del RasGRP1, mentre sono state ottenute nozioni approfondite sulla conversione della proteina da uno stato inattivo a uno attivo. Ha anche rilevato livelli aberranti di espressione di RasGRP1, in campioni ottenuti da pazienti con la malattia attiva, regolabili da regioni potenziatrici del RasGRP1. In generale, i risultati del progetto AUTOIMMUNITY RASGRP1 hanno fornito conoscenze fondamentali su come siano regolate l’attività e l’espressione del RasGRP1. La struttura per gli studi di funzione sarà utile per lo sviluppo futuro di inibitori di piccole molecole, al fine di downregolare l’espressione aberrante di RasGRP1, osservata nelle malattie autoimmuni. Data l’implicazione del RasGRP1 nel cancro, la rilevanza clinica di queste conclusioni va oltre il campo dell’autoimmunità.
Parole chiave
Polimorfismi a singolo nucleotide, autoimmunità, lupus eritematoso sistemico, RasGRP1, AUTOIMMUNITY RASGRP1
