De la thèse à la synthèse: des composants au potentiel anticancéreux tirés de produits naturels
À ce jour, parmi toutes les nouvelles entités cliniques homologuées pour l'oncologie, plus de la moitié sont des produits naturels ou des molécules apparentées. De nouveaux produits naturels et leurs dérivés présentent un potentiel mais leur développement jusqu'à l'utilisation clinique est souvent freiné par leur faible biodisponibilité, leur toxicité et l'impossibilité d'accéder à des quantités suffisantes de matériel. OXIOSCR: une formation pour l'avenir Le projet OXIOSCR(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), financé par l'UE, a formé des spécialistes diplômés en chimie organique pour optimiser les voies de synthèse de produits naturels dotés d'une activité anticancéreuse. Comme l'explique le professeur Jeremy Robertson, «OXIOSCR était à l'origine un programme de formation en chimie synthétique dont l'objectif était de lever les obstacles empêchant les spécialistes de la chimie de synthèse de s'intéresser à tout ce qui sort de l'ordinaire.» OXIOSCR a fusionné un programme de formation innovant constitué de cours, de séminaires et de formations de courte durée sur les méthodes avancées d'analyse et de synthèse et sur la chimie médicinale. Le projet a organisé une série d'événements de sensibilisation destinés à inspirer, guider et encourager les chercheurs à apprécier le potentiel de chaque domaine. En collaboration avec les partenaires associés et des chercheurs invités, des chercheurs débutants (ESR) ont étudié des sujets tels que la biocatalyse pour la durabilité, la chimie en continu, la synthèse électrochimique, l'informatique et la chimioinformatique. De nouvelles molécules font leurs débuts Les cellules tumorales présentent un niveau élevé de protéines anti-apoptotiques, comme Bcl-2, qui interfèrent avec la mort cellulaire normale et sont associées à la progression des cellules cancéreuses et à la résistance à la chimiothérapie. L'équipe d'OXIOSCR a synthétisé avec succès l'arucine B, un inhibiteur de Bcl-2, ainsi que l'incednine, un métabolite bactérien qui est au cœur d'un modulateur chimiquement et biologiquement unique de Bcl-2. Les autres composés prometteurs comprennent l'inthomycine C, un produit antitumoral naturel qui a été intégré dans la mise au point d'une synthèse totale de l'oazolomycine B, un antibiotique. Initialement isolées à partir de champignons, six molécules principales de la classe des éthisolides ayant potentiel contre les maladies du système immunitaire ont également été préparées. D'importantes nouvelles techniques de synthèse Les ESR ont produit un grand nombre de nouveaux systèmes de synthèse qui aideront les autres chimistes à élaborer diverses molécules. Le professeur Robertson met en lumière les innovations permises par la formation dispensée par OXIOSCR. «Le couplage réussi de l'électrosynthèse et de la chimie en continu a permis de produire une cellule de circulation électrochimique en collaboration avec IMB-CNM(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre); un article sur ce sujet en voie de finalisation et sera très bientôt présenté. Un ESR a d'autre part utilisé l'électrochimie pour réaliser des réactions qui n'étaient auparavant possibles qu'avec un oxydant à base de métal.» Pour tester une sélection d'environ 1 500 molécules synthétisées, l'équipe a adopté une approche collaborative multi-facettes comprenant de l'imagerie à haut contenu, des bioessais combinant viabilité cellulaire / mécanisme, et des activités prévues par le calcul. Après avoir réduit à un peu plus de 100 le nombre des molécules possibles, elle a établi une bibliothèque virtuelle de divers composés présentant une activité intéressante, qui est disponible pour des utilisations en chimiothérapie anticancéreuse. Des voies de chimie synthétique qui mènent au-delà de leur destination Le projet prévoit au total une trentaine d'articles de recherche importants. Les ESR ont présenté leur travail avec 128 contributions orales et par affiche lors de conférences partout dans le monde. Onze des treize ESR ont présenté leur thèse, et jusqu'à présent sept d'entre eux ont achevé avec succès leur doctorat. Le succès du projet OXIOSCT présente plusieurs volets. Cinq ESR occupent déjà un poste dans la recherche universitaire ou industrielle et certains sont sur le point d'entreprendre une carrière universitaire indépendante. D'un autre côté, le Synthesis for Biology and Medicine Centre for Doctoral Training à Oxford a modélisé certains éléments du programme qu'ils ont réalisé dans le cadre d'OXIOSCR. Le Pr Robertson Robertson résume ainsi le succès et la philosophie du projet. «L'objectif d'OXIOSCR était de constituer un modèle de programme de doctorat pour inciter les gens à former des réseaux multinationaux. J'espère que les ESR ont été stimulés par leur implication dans ce programme et que les idées qui leur ont été communiquées influenceront leurs décisions tout au long de leur future carrière.»
Mots‑clés
OXIOSCR, programme de formation, naturel, anticancéreux, synthèse organique, ESR
