Von der These zur Synthese: Potenzielle Anti-Krebs-Wirkstoffe aus natürlichen Produkten
Von allen neuen chemischen Substanzen, die bis dato für die Onkologie zugelassen worden sind, sind mehr als die Hälfte natürliche Produkte oder damit verwandte Moleküle. Neue natürliche Produkte und ihre Derivate bieten Potenzial, ihrer Entwicklung für die klinische Praxis stehen allerdings oftmals die geringe Bioverfügbarkeit, Toxizität und der eingeschränkte Zugang zu ausreichenden Stoffmengen im Weg. OXIOSCR: Training für die Zukunft Im Zuge des EU-finanzierten Projekts OXIOSCR(öffnet in neuem Fenster) wurden erfolgreich Absolventen im Bereich der organischen Chemie ausgebildet, um die synthetischen Wege für natürliche Produkte mit Anti-Krebs-Wirkung zu optimieren. Professor Jeremy Robertson erklärt: „OXIOSCR war in erster Linie ein Trainingsprogramm auf dem Gebiet der synthetischen Chemie, das darauf abzielte, die Barrieren für die umfangreiche Übernahme von ungewöhnlichen Produkten durch Synthesechemiker zu senken.“ Im Rahmen von OXIOSCR wurde ein innovatives Trainingsprogramm aus Vorlesungen, Seminaren und kurzen Kursen im Bereich fortschrittlicher Analyse- und Synthesemethoden und im Bereich der medizinischen Chemie miteinander kombiniert. Im Zuge einer Reihe von Sensibilisierungsveranstaltungen wurden Aktivitäten untersucht, um die Wertschätzung für das Potenzial von jedem Bereich zu beflügeln, zu steuern und zu stimulieren. In Zusammenarbeit mit den Assoziierungspartnern und Gastakademikern beteiligten sich Nachwuchsforscher (Early Stage Researcher, ESRs) in den Bereichen Biokatalyse für Nachhaltigkeit, Strömungschemie, elektrochemische Synthese sowie Berechnung und Chemoinformatik. Neue Moleküle geben ihr Debüt Tumorzellen weisen eine hohe Konzentration antiapoptotischer Proteine wie Bcl-2 auf, die den natürlichen Zelltod stören und die mit der Krebszellenprogression und der Resistenz gegenüber Chemotherapien verbunden sind. Das OXIOSCR-Team synthetisierte erfolgreich Aruncin B, einen Bcl-2-Inhibitor, und den Kern eines chemisch und biologisch einmaligen Bcl-2-Modulators, Incednine, ein bakterieller Metabolit. Zu weiteren vielversprechenden Stoffen zählt Inthomycin C, ein natürliches Anti-Tumor-Produkt, das in den Flow für eine vollständige Synthese des Antibiotikums Oxazolomycin B integriert wurde. Ferner wurden sechs Leitmoleküle aus der Ethisolid-Klasse mit Potenzial gegenüber Immunsystemerkrankungen entwickelt, die ursprünglich aus Pilzen isoliert worden waren. Bedeutende neue Synthesemethoden Die ESRs entwickelten viele neue synthetische Systeme, die anderen Chemikern bei der Herstellung einer Vielzahl von Molekülen behilflich sein werden. Prof. Robertson macht auf die Innovationen aufmerksam, die das OXIOSCR-Training hervorgerufen hat. „Die erfolgreiche Kopplung von Elektrosynthese und Flow Chemistry hat in Zusammenarbeit mit dem IMB-CNM(öffnet in neuem Fenster) zu einer elektrochemischen Flusszelle geführt; Ein Paper hierzu liegt in Form eines erweiterten Entwurfs vor, der sehr bald eingereicht werden soll. Darüber hinaus verwendete ein ESR Elektrochemie, um Reaktionen zu erreichen, die bislang lediglich mit einem metallbasierten Oxidationsmittel erzielet worden waren.“ Zum Testen einer Auswahl von rund 1 500 synthetisierten Molekülen wandte das Team einen vielseitigen gemeinschaftlichen Ansatz an, der hochauflösende Bildgebung, einen kombinierten machbarkeits-/mechanismusbasierten Bioassay und rechnerisch prognostizierte Aktivitäten beinhaltete. Nachdem die Anzahl möglicher Moleküle auf lediglich 100 reduziert worden ist, steht nunmehr eine Bibliothek mit verschiedenen Stoffen zur Verfügung, die bei der Anwendung in Chemotherapien gegen Krebs eine interessante Wirkung zeigen. Wege der synthetischen Chemie, die zum Ziel führen und noch weiter gehen Insgesamt gesehen wird im Rahmen des Projekts mit 30 bedeutenden Forschungsbeiträgen gerechnet. Die ESRs haben ihre Arbeit weltweit auf Konferenzen in Form von 128 mündlichen und Posterbeiträgen präsentiert. Elf der dreizehn Nachwuchsforscher haben ihre Thesen eingereicht, sieben davon haben bislang erfolgreich promoviert. Der Erfolg des OXIOSCR-Projekts lässt sich in mehreren Bereichen messen. Fünf ESRs bekleiden bereits Positionen im Bereich der akademischen oder industriellen Forschung und manche Nachwuchsforscher sind schon fast so weit, eine unabhängige akademische Laufbahn zu starten. Ein weiterer Aspekt des Projekts war, dass das Synthesis for Biology and Medicine Centre for Doctoral Training der University of Oxford bestimmte Elemente von OXIOSCR als Modell für sein Programm nahm. Prof. Robertson fasst die Erfolge und die Philosophie des Projekts wie folgt zusammen: „OXIOSCR wurde als Modellbeispiel eines Promotionsstudiengangs konzipiert, um andere zur Bildung multinationaler Netzwerke zu inspirieren. Ich gehe davon aus, dass die ESRs durch ihre Beteiligung an dem Programm angespornt worden sind und dass die vermittelten Ideen Einfluss auf ihre Entscheidungen im Laufe ihrer weiteren Karrieren haben werden.“
