Un trafic intracellulaire déficient déclenche la maladie d'Alzheimer
La maladie d'Alzheimer se caractérise par une accumulation aberrante de bêta-amyloïde (Aß) dans les synapses, ce qui provoque un dysfonctionnement et entrave la formation de nouvelles synapses. Ce processus provoque la perte de mémoire dont souffrent les patients atteint de cette maladie. Dans le cerveau normal, l'Aß est présente en tant que produit du métabolisme neuronal, ce qui indique qu'elle a une fonction physiologique. Elle provient du traitement protéolytique de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) par des enzymes appelées sécrétases, et peut être soit sécrétée, soit retenue dans des endosomes situés à proximité des synapses. Étant donné que la localisation temporelle et subcellulaire de l'APP est différente de celle de ses sécrétases protéolytiques, c'est le trafic intracellulaire de l'APP qui détermine sa dégradation. Des indices récents suggèrent que l'accumulation d'Aß est associée à une altération du trafic intracellulaire, les cellules devenant incapables d'éliminer l'Aß par l'intermédiaire des lysosomes. On ignore cependant comment la géométrie complexe, la polarité et le vieillissement des neurones peuvent influencer le trafic de l'APP. Le projet TRAFFICINAD, financé par l'UE, a étudié le mécanisme sous-tendant le trafic intracellulaire neuronal et la façon dont il provoque l'accumulation d'Aß provoquant la maladie d'Alzheimer. Compte tenu que le vieillissement réduit les capacités d'apprentissage et de mémorisation et qu'il est lié au développement de la maladie d'Alzheimer, les scientifiques ont cherché comment le trafic intracellulaire est altéré avec l'âge. Ils se sont intéressés au rôle de deux facteurs de risque de déclenchement tardif de la maladie d'Alzheimer, Bin1 et CD2AP, dans la localisation endocytaire de l'APP et de la bêta-sécrétase. Ils ont constaté que la perte de fonction de l'un de ces deux facteurs affectait la génération d'Aß dans les dendrites ou les axones. Bin1 et CD2AP étaient tous deux localisés dans les endosomes mais leur fonctionnement reposait sur des mécanismes séparés, CD2AP affectant le tri de l'APP dans les endosomes tardifs. Conjointement, ces observations ont établi que Bin1 et CD2AP sont des régulateurs de voies de trafic intracellulaires liées au traitement de l'APP. L'étude de TRAFFICINAD a mis en évidence l'importance de l'identification des mécanismes cellulaires du trafic intracellulaire neuronal pour comprendre le déclenchement tardif de la maladie d'Alzheimer.
Mots‑clés
Maladie d'Alzheimer, TRAFFICINAD, bêta-amyloïde, Bin1, CD2AP
