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The NGF system and its interplay with endocannabinoid signalling, from peripheral sensory terminals to the brain: new targets for the development of next generation drugs for neuropathic pain

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Una nueva generación de fármacos para el tratamiento del dolor neuropático

El dolor crónico (CP) es una afección clínica cuyo tratamiento actual consiste en la administración de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y opioides. Sin embargo, los efectos secundarios relacionados con uso de estos agentes terapéuticos ponen de manifiesto la necesidad de desarrollar nuevos fármacos más eficaces y seguros.

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Cada vez existen más indicios que señalan que el factor de crecimiento nervioso (NGF) y el sistema endocannabinoide desempeñan una función crucial como reguladores de los procesos del dolor. Concretamente, el NGF está relacionado con la aparición y la progresión de diferentes síndromes de dolor crónico, afectando a sus componentes neuronales e inflamatorios. En este sentido, las mutaciones en los genes que codifican para el NGF o su receptor quinasa relacionada con tropomiosina A (TrkA) inducen sensibilidad al dolor, lo que sugiere la existencia de una nueva ruta que podría aprovecharse para desarrollar analgésicos. La evaluación clínica de los anticuerpos anti-NGF ha revelado su potente efecto analgésico en pacientes de osteoartritis (OA) y lumbago. Sin embargo, los ensayos clínicos también han puesto de manifiesto la existencia de problemas de seguridad, que deber ser resueltos antes de poner en práctica estrategias terapéuticas basadas en estos fármacos. Para hacer frente a estos problemas, el proyecto financiado por la Unión Europea PAINCAGE evaluó la función de los diferentes componentes del sistema NGF en los mecanismos del dolor y sus interacciones con el sistema EC. El trabajo se centró en las rutas de transmisión y percepción del dolor, desde las terminales sensoriales periféricas hasta el encéfalo. Los investigadores estudiaron las propiedades analgésicas y los mecanismos subyacentes de anticuerpos y bloqueantes de ligandos dirigidos contra el NGF o sus receptores en varios modelos experimentales para el dolor. En este contexto, se observó que los anticuerpos dirigidos contra el sistema NGF/TrkA producían un efecto analgésico duradero, que estaba correlacionado tanto con cambios en la expresión génica como con mecanismos epigenéticos de la ruta del dolor. Esto permitió identificar y descubrir nuevos biomarcadores para el dolor neuropático, que en el futuro serán de gran utilidad para la estratificación de pacientes aquejados de diferentes neuropatías. Con respecto al sistema EC, el equipo observó que el dolor neuropático está relacionado con una disminución de la expresión del receptor CBR1 en el sistema EC. También se descubrió que una nueva forma del receptor CBR1, que se expresa únicamente en la mitocondria, mediaba en los efectos funcionales del EC en el sistema nervioso central. Finalmente, se desarrollaron modelos y métodos genéticos preclínicos para estudiar varios síndromes de dolor y mapear las rutas del dolor bajo diferentes condiciones patológicas o farmacológicas. En conjunto, las actividades del proyecto PAINCAGE resaltan la importancia de desarrollar agentes terapéuticos basados en los sistemas diana NGF y EC. Es más, a raíz de los mecanismos descubiertos, los investigadores del proyecto propusieron nuevas dianas con potencial terapéutico.

Palabras clave

Dolor neuropático, NGF, endocannabinoide, TrkA, PAINCAGE

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