Nächste Generation von Medikamenten gegen neuropathischen Schmerz
Der Nervenwachstumsfaktor (NGF) und Endocannabinoid(EG)-Systeme wurden nun als zentrale Regulatoren der Schmerzmechanismen entdeckt. NGF ist besonders bei der Entstehung und Progression von chronischen Schmerzen beteiligt und beeinflusst sowohl die neuronalen als auch die entzündlichen Komponenten. Folglich induzieren Mutationen in NGF-kodierenden Genen oder seinem Rezeptor Schmerzunempfindlichkeit, wodurch sich ein neuartiger Pfad für die Entwicklung von Schmerzmitteln eröffnet. Anti-NGF-Antikörper wurden in der Klinik getestet, die eine bemerkenswerte analgetische Wirkung bei Patienten mit Osteoarthritis (OA) und Rückenschmerzen haben. Doch die aus diesen Studien hervorgehenden Sicherheitsbedenken müssen noch geprüft werden, bevor mit der Umsetzung solcher Ansätze begonnen werden kann. Um diese Probleme anzugehen, untersuchte das EU-finanzierte Projekt PAINCAGE die Rolle der verschiedenen Komponenten des NGF-Systems in den Schmerzmechanismen und die Wechselwirkungen mit dem EC-System. Die Arbeit konzentrierte sich auf die Schmerzübertragungspfade und die Wahrnehmung, von den peripheren sensiblen Nervenendungen bis zum Gehirn. Die Forscher untersuchten die analgetischen Eigenschaften und die zugrunde liegenden Mechanismen von Antikörpern und Ligandenbindern, die auf NGF oder seine Rezeptoren in verschiedenen Schmerzmodellen zielen. NGF/TrkA-Antikörper erzeugten lang anhaltende analgetische Wirkungen, die mit Veränderungen in der Genexpression und der epigenetischen Mechanismen im Schmerzpfad korrelierten. Darüber hinaus wird die Entdeckung der identifizierten Biomarker für neuropathische Schmerzen in Zukunft auch einen klinischen Nutzen für die Stratifizierung von Patienten bringen, die an verschiedenen Neuropathien leiden. Im Hinblick auf das EC-System beobachtete das Team einen Zusammenhang zwischen neuropathischen Schmerzen und der Verringerung der Expression des EC-Rezeptors CBR1. Es wurde festgestellt, dass eine neue Form von CBR1, die speziell in den Mitochondrien exprimiert wird, die funktionellen Auswirkungen von EC im zentralen Nervensystem vermittelt. Darüber hinaus entwickelte das Konsortium vorklinische genetische Modelle und Werkzeuge, um verschiedene Schmerzzustände zu studieren und Schmerzwege unter verschiedenen pathologischen oder pharmakologischen Bedingungen aufzuzeichnen. Die Aktivitäten der Studie unterstützen insgesamt die Entwicklung von Therapeutika auf der Basis der NGF- und EC-Zielsysteme. Darüber hinaus schlägt das PAINCAGE-Team neue krankeitsrelevante Ziele vor, die aus den erläuterten Mechanismen hervorgegangen sind.
Schlüsselbegriffe
Neuropathische Schmerzen, NGF, Endocannabinoid, TrkA, PAINCAGE
