Las modificaciones de la cromatina en la reprogramación celular
Las células madre pluripotentes inducidas (CMPi) son vistas cada vez más como una herramienta fundamental para la modelización de enfermedades y las terapias de reemplazo celular. En este sentido, estudios de prueba de concepto demuestran que el tratamiento de diferentes enfermedades genéticas, complejas y malignas puede beneficiarse del desarrollo de terapias basadas en estas células. Sin embargo, a pesar del inmenso potencial que albergan las CMPi, su generación eficaz está aún supeditada a numerosos obstáculos técnicos. Los mecanismos fundamentales que permiten inducir pluripotencia en células somáticas durante la reprogramación celular siguen siendo poco conocidos. La identidad celular está determinada en gran medida por mecanismos epigenéticos que regulan la expresión génica. Aunque se dispone de cuantiosa información sobre los diferentes estados epigenéticos antes y después de la reprogramación, aún se desconoce el papel que desempeñan los principales genes modificadores de la cromatina. Para cerrar esta brecha en el conocimiento, el proyecto financiado por la Unión Europea CMR (Chromatin modifiers in reprogramming) se propuso estudiar los mecanismos moleculares responsables de la reprogramación celular y, en particular, el papel de complejos modificadores de la cromatina. El trabajo se centró en el mecanismo mediante el que la inhibición de las histonas metiltransferasas Suv39H1 y Setd2 mejora la reprogramación celular. Para tal fin, los investigadores emplearon herramientas genéticas y químicas y detectaron que Suv39H1 actúa como un supresor durante las fases iniciales de la reprogramación. Experimentos de inmunoprecipitación de cromatina permitieron determinar que Suv39H1 regulaba los genes NANOG y SOX2 relacionados con la pluripotencia al afectar a la metilación de sus regiones promotoras. Además, se descubrió que la metilación de la lisina 36 de la histona H3 (H3K36) impedía la reprogramación, si bien la eliminación de esta marca epigenética no era suficiente para activar directamente el red de pluripotencia. El equipo determinó asimismo que la acción de marcas de metilación adicionales antagonizan a H3K36 tras la adquisición de pluripotencia. Es más, mediante un estudio de pérdida de función, se identificaron desmetilasas que aumentaban o limitaban la eficacia de la reprogramación. En conjunto, las actividades del proyecto CMR proporcionaron conocimientos fundamentales sobre el mecanismo de la reprogramación celular. Los descubrimientos no solo facilitan una generación más eficaz de CMPi, sino que además tienen un impacto positivo sobre metodologías empleadas en la derivación de CMPi para uso clínico.
Palabras clave
Modificaciones de la cromatina, reprogramación celular, células madre pluripotentes inducidas, CMR, Suv39H1
