Chromatinmodifikationen bei der Zellreprogrammierung
Induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) sind als leistungsfähige Werkzeuge nicht nur für die Krankheitsmodellierung, sondern auch für Zellersatztherapien bekannt. Proof-of-Principle-Studien zeigen, dass eine Reihe von genetischen, komplexen und malignen Erkrankungen von solchen zellbasierten Therapien profitieren kann. Doch trotz ihres immensen Potenzials bleiben technische Hindernisse bei der effizienten Züchtung von iPSCs bestehen. Die grundlegenden Mechanismen, durch die die somatische Zellidentität während der Reprogrammierung durch pluripotente Zellidentität ersetzt wird, sind schlecht definiert. Die zelluläre Identität wird weitgehend durch epigenetische Mechanismen kontrolliert, die die Genexpression regulieren. Obwohl es wesentliche Informationen über die unterschiedlichen epigenetischen Zustände vor und nach der Reprogrammierung gibt, bleibt die Rolle von Schlüssel-Chromatin-Modifikator-Genen bei der Reprogrammierung weitgehend unerforscht. Um diese Probleme anzugehen, schlug das EU-finanzierte CMR-Projekt (Chromatin modifiers in reprogramming) vor, die molekularen Mechanismen zu untersuchen, die der Reprogrammierung von Zellen und insbesondere der Rolle von Chromatin-Modifikatoren zugrunde liegen. Die Arbeit konzentrierte sich auf den Mechanismus, durch den die Hemmung der Histonmethyltransferasen, Suv39H1 und Setd2, die Reprogrammierung verbessert. Die Forscher verwendeten sowohl genetische als auch chemische Werkzeuge und stellten fest, dass Suv39H1 während der ersten Phasen der Reprogrammierung als Suppressor wirkt. Chromatin-Immunpräzipitationsexperimente zeigten, dass Suv39H1 die Pluripotenz-assoziierten Gene NANOG und SOX2 reguliert, indem es die Methylierung der Promotorregionen beeinflusst. Zusätzlich wirkte die Histon H3 Lysin 36 (H3K36) Methylierung als Barriere bei der Reprogrammierung, aber ihr Verlust war nicht ausreichend, um das Pluripotenznetzwerk direkt zu aktivieren. Es wurde festgestellt, dass weitere Methylierungsmarkierungen mit H3K36 beim Erwerb der Pluripotenz antagonistisch wirken. Gleichzeitig identifizierten die Wissenschaftler durch einen Funktionsverlust-Screening Demethylasen, die die Reprogrammierungseffizienz entweder erhöhten oder behinderten. Insgesamt lieferten die Aktivitäten des CMR-Projekts grundlegendes Wissen über den Mechanismus der Zellreprogrammierung. Die Ergebnisse helfen nicht nur bei der effizienteren Züchtung von iPSCs, sondern beeinflussen auch die Methoden, die bei der Ableitung von iPSCs für die klinische Anwendung verwendet werden.
