Nuevas dianas terapéuticas para el osteosarcoma
El osteosarcoma se desarrolla en la adolescencia en lugares de rápido crecimiento óseo y tiene un elevado potencial metastásico, dado que casi un 20 % de los pacientes presenta metástasis pulmonares y un 80 % micrometástasis en el momento del diagnóstico. La quimioterapia agresiva es el tratamiento estándar por excelencia, pero la mayoría de los pacientes presentan resistencia, lo cual da lugar una deprimente tasa de supervivencia de cinco años. El microentorno del osteosarcoma Datos recientes sugieren que el microentorno tumoral interviene en la aparición y progresión del tumor. El proyecto S-OS, financiado con fondos europeos a través de una beca de investigación individual Marie Skłodowska-Curie, investigó la acción intercelular cruzada entre las células del osteosarcoma y los componentes del microentorno tumoral, en particular las células madre mesenquimales (MSC, por sus siglas en inglés). «Se sabe, desde hace tiempo, que el microentorno tumoral afecta al desarrollo y progreso del cáncer, pero cada vez está más claro que también afecta a la eficacia de la inmunoterapia moderna. Trabajamos con la hipótesis de que interceptar los factores que mantienen las células del osteosarcoma puede interferir con la progresión de su estadio maligno», explica el coordinador del proyecto, el doctor Michiel Pegtel. Las células cancerosas secretan vesículas extracelulares (VE) que contienen proteínas, lípidos y ARN reguladores. Las VE pueden ser absorbidas por las células adyacentes o pasar a la circulación e influir en el comportamiento de las células diana de lugares distantes. Las pruebas de una serie estudios respaldan el potencial de diagnóstico y pronóstico de las VE cancerosas. «Nos propusimos investigar si las VE del osteosarcoma afectan a la progresión el tumor controlando su interacción con el microentorno tumoral», prosigue el doctor Pegtel. La doctora Rubina Baglio, investigadora jefe del proyecto S-OS, desarrolló un modelo de osteosarcoma en ratones para probar el efecto de las MSC que se habían expuesto previamente a VE tumorales. Los resultados demostraron que la administración de MCS «educadas por el tumor» incrementaba el crecimiento tumoral, así como la incidencia de metástasis pulmonares. Estos hallazgos destacaron el efecto protumorígeno y prometastásico de las MSC tras su interacción con las VE. Comprensión del mecanismo de acción de las VE Se dedicó un importante esfuerzo a identificar las señales moleculares en las VE de osteosarcomas responsables de la alteración del comportamiento de las MSC. Para lograr este objetivo, los investigadores emplearon proteómica de última generación y técnicas de secuenciación profunda. Además, diseñaron ensayos funcionales específicos para evaluar los mecanismos subyacentes a la «educación» de las MSC. Descubrieron que las VE del osteosarcoma llevan el factor de crecimiento TGF-β, que incluye MSC para producir IL-6, lo cual provoca la inflamación y activa la vía de señalización STAT3·oncogénica en las células del osteosarcoma. Además, el análisis de tejidos de osteosarcomas humanos corroboró los datos preclínicos, confirmando la existencia de una firma de genes prometastásicos inducidos por TGF-β junto con un incremento de los niveles de TGF-β en sangre. Los hallazgos del proyecto S-OS indican que las VE cancerosas actúan de forma local en el microentorno tumoral provocando un bucle proinflamatorio y fomentando la progresión del tumor. Estas observaciones complementan otros estudios, que muestran que las VE tumorales ayudan a crear un entorno favorable para la metástasis de las células cancerosas. Hasta ahora, la rareza del osteosarcoma y sus complejas alteraciones genéticas han puesto en entredicho la posibilidad de encontrar un conductor molecular único que pudiera ser explotado para la terapia dirigida. «Nuestras observaciones indican que TGF-β y IL-6 pueden servir como nuevas dianas para la intervención terapéutica en pacientes con osteosarcoma», explica la doctora Baglio. Tanto los inhibidores de IL-6 como TGF-β han sido evaluados recientemente para el tratamiento de otros tipos de cáncer con unos resultados prometedores. Teniendo en cuenta la agresividad y la elevada tasa de recurrencia del osteosarcoma, las pruebas iniciales con estos inhibidores probablemente deberán llevarse a cabo conjuntamente con los actuales regímenes de quimioterapia. Los doctores Baglio y Pegtel están investigando el bloqueo de TGF-B y IL-6 en modelos de osteosarcomas de ratones inmunocompetentes. El doctor Pegtel está seguro de que «la combinación de la inmunoterapia y la quimioterapia acabarán por mejorar la supervivencia al osteosarcoma y ayudarán a reducir las actuales dosis de quimioterapia, lo cual reducirá la toxicidad».
Palabras clave
S-OS, osteosarcoma, vesículas extracelulares (VE), TGF-β, IL-6
