Las rutas que rigen la biología de los tumores
En las células sanas, casi todos los procesos celulares están regulados rigurosamente por medio de la modulación de la estructura de las proteínas, su localización y su función. Esto tiene lugar mediante la ubiquitinación de las proteínas, es decir, una modificación postraduccional de las proteínas que determina su actividad y ubicación en la célula o las guía hasta la proteólisis. Los científicos del proyecto SMURF2 IN CANCER, financiado con fondos europeos, pretendían describir los efectos del cáncer en la ubiquitinación de las proteínas. Su trabajo se centró en la organización de la cromatina y en la integridad genómica, dos de los procesos necesarios para el mantenimiento de la homeostasis en las células sanas. El cáncer menoscaba gravemente la integridad del ADN y la capacidad de reparación del mismo con el fin de dar ventaja a las células tumorales y protegerlas contra los fármacos anticancerígenos. SMURF2 en la oncogénesis Cada vez hay más indicios de que SMURF2, una ligasa de la ubiquitina E3 que es la responsable de añadir ubiquitina a las proteínas objetivo, puede ser una diana interesante para el tratamiento del cáncer. Esta enzima activa una serie de reacciones en cascada que llevan a cabo la ubiquitinación de las proteínas. «De los últimos informes se desprende que SMURF2 puede cumplir una función doble en la carcinogénesis, como supresor tumoral y como oncogén», explicó el coordinador del proyecto, el Dr. Blank. Los pacientes de distintos tipos de cáncer presentan alteraciones del nivel de SMURF2 y una distribución celular aberrante de la misma, lo que es indicativo de su implicación en la carcinogénesis. Por otro lado, los ratones carentes de SMURF2 son propensos a desarrollar varios tipos de tumores, de lo que se desprende que esta enzima puede ejercer como supresor tumoral. Con todo, hay lagunas en el conocimiento de numerosos aspectos de la función biológica de SMURF2. «Nos propusimos describir el espectro de los mecanismos moleculares que están activos en la célula y que dependen del funcionamiento de la ubiquitina ligasa SMURF2», añadió el Dr. Blank. Hasta ahora, los progresos en este ámbito habían sido limitados por la falta de modelos adecuados de células humanas. En el transcurso del proyecto SMURF2 IN CANCER, se investigaron las interacciones entre SMURF2 y se seleccionaron «parejas de enlace» en diferentes tipos de células de mamíferos. Para esclarecer el papel de SMURF2 en el cáncer, se generaron modelos de células normales y cancerosas en los que se había suprimido SMURF2 empleando tecnología puntera de edición genética. Así, se descubrió que las células carentes de SMURF2 poseían menos capacidad de reparar daños en su ADN y puentes de cromatina patológicos, un rasgo distintivo de inestabilidad cromosómica. Ello había motivado una acumulación de aberraciones cromosómicas, por ejemplo, translocaciones capaces de provocar cáncer en último término. Curiosamente, cuando se introdujo la ADN topoisomerasa IIα en células en las que se había eliminado SMURF2, se consiguió rescatar este fenómeno. La función de SMURF2 en la terapia contra el cáncer La ADN topoisomerasa IIα se ocupa de mantener la integridad genómica y la herencia durante la duplicación del ADN, para lo cual desenreda la doble hélice. Así, constituye una diana muy destacada de varios fármacos anticancerígenos, entre ellos el etopósido. «Nuestros resultados señalaron a SMURF2 como regulador esencial de la ADN topoisomerase Iiα», indicó el Dr. Blank. Además, los investigadores observaron que la concentración de SMURF2 afectaba directamente a la sensibilidad de las células al etopósido, lo que indica que influye en el desenlace de las terapias inductoras de daños en el ADN. Pese a los avances logrados con los años en el tratamiento de tipos específicos de cáncer, aún no se ha conseguido erradicar esta enfermedad, sobre todo en sus formas metastásicas. Se destaca así la necesidad apremiante de explorar dianas y paradigmas terapéuticos novedosos mediante la definición de los mecanismos moleculares fundamentales que entran en juego en el cáncer. Los resultados del proyecto SMURF2 IN CANCER esclarecen una ruta específica que parece influir en la sensibilidad de las células tumorales a las terapias contra el cáncer. Además, desvelan nuevas dianas moleculares para el diseño de nuevos fármacos contra el cáncer. De cara al futuro, el Dr. Blank aspira a «mejorar el pronóstico de la terapia contra el cáncer incluso en casos en los que el tratamiento no haya producido efectos satisfactorios».
Palabras clave
SMURF2 IN CANCER, cáncer, SMURF2, tumor, ADN topoisomerasa IIα, cromosoma, etopósido
