Des séquences définissant la biologie de la tumeur Le cancer cause chaque année des millions de morts partout dans le monde. Une étude des mécanismes moléculaires sous-jacents propres à la genèse et à la progression du cancer est nécessaire en vue d'un traitement efficace de la maladie. Recherche fondamentale © Juan Gaertner, Shutterstock Dans les cellules normales, la plupart des processus cellulaires sont régulés avec précision grâce à une modulation de la structure, de la localisation et de la fonction des protéines. Ce phénomène s’effectue grâce à l’ubiquitination, à savoir une modification post-traductionnelle des protéines qui en définit l’activité, la position cellulaire ou les guide vers la protéolyse. Les chercheurs du projet SMURF2 IN CANCER ont tenté de définir l’influence du cancer sur cette ubiquitination. Leurs travaux ont porté sur l’organisation de la chromatine et l’intégrité du génome, deux processus responsables du maintien de l’homéostasie dans les cellules normales. La réparation des dégâts et l’intégrité de l’ADN sont compromises dans les cas de cancer afin d’avantager les cellules tumorales et lutter contre les médicaments anti-cancer. SMURF2 et l’oncogenèse Les éléments obtenus lors des recherches indiquent que SMURF2, une ubiquitine ligase E3 responsable de l’ajout d’ubiquitine aux protéines cibles, serait particulièrement intéressante pour le traitement du cancer. Cet enzyme intervient dans une série de réactions qui amène à l’ubiquitination des protéines. « Les derniers rapports indiquent que SMURF2 pourrait jouer un double rôle dans la carcinogenèse, au titre de suppresseur de tumeur et d'oncogène », explique le Dr Blank, coordinateur du projet. Les patients frappés de différents types de cancer présentaient des altérations et des aberrations au niveau de la distribution cellulaire de SMURF2, faisant ainsi état de son rôle dans la carcinogenèse. De plus, les souris dépourvues de SMURF2 tendent à développer divers types de tumeurs, ce qui semble indiquer que cet enzyme pourrait faire office de suppresseur de tumeur. Toutefois, de nombreux aspects de la fonction biologique de SMURF2 dans le cancer restent inconnus. « Nous voulions définir l'étendue des mécanismes moléculaires intervenant dans la cellule sous l'influence de l’ubiquitine ligase SMURF2 », continue le Dr Blank. A ce stade, les progrès ont été limités en raison d'un manque de modèles cellulaires humains adéquats. Lors du projet SMURF2 IN CANCER, des chercheurs ont passé en revue les interactions entre SMURF2 et sélectionné des partenaires de liaison dans différents types de cellules de mammifères. Pour élucider le rôle de SMURF2 dans le cancer, ils ont produit des modèles de cellules normales et cancéreuses dont SMURF2 a été supprimé à l’aide d’une technologie d'édition génétique de pointe. Ils ont ainsi découvert que les cellules dépourvues de SMURF2 faisaient état de capacités limitées en ce qui concerne la réparation des dégâts de l’ADN et des ponts chromatiques pathologiques, un facteur essentiel de l’instabilité chromosomique. Cela a donné lieu à l’accumulation des aberrations chromosomiques, dont les translocations capables de provoquer le cancer. Etonnament, lorsque les chercheurs ont introduit l’ADN topoisomérase IIα dans des cellules dépourvues de SMURF2, ils sont parvenus à résoudre ce problème. Le rôle de SMURF2 dans la thérapie anti-cancer L’ADN topoisomérase IIα est responsable du maintien de l’intégrité génomique et de l’hérédité lors de la duplication de l’ADN en assurant le désenchevêtrement de la double hélice. Il est une cible de choix pour plusieurs médicaments anticancers, dont l’étoposide. « Nos résultats ont montré que SMURF2 est un régulateur essentiel de l’ADN topoisomérase IIα », affirme le Dr Blank. De plus, les chercheurs ont constaté que les niveaux de SMURF2 influençaient directement la sensibilité de la cellule à l’étoposide, établissant ainsi son rôle sur les résultats des thérapies provoquant des dommages à l’ADN. Malgré les avancées réalisées au fil des ans dans le traitement de certains types de cancer, l’éradication de la maladie, et de ses formes métastatiques, n’est pas encore possible. Cela souligne l’urgence d'une étude de nouvelles approches et cibles thérapeutiques et la nécessité de définir les mécanismes moléculaires fondamentaux propres au cancer. Les résultats du projet SMURF2 IN CANCER lèvent le voile sur une séquence spécifique qui semble affecter la sensibilité des cellules tumorales aux thérapies anti-cancer. Ils révèlent aussi de nouveaux objectifs moléculaires dans la conception de médicaments anti-cancer. Selon le Dr Blank, l’avenir sera marqué par « l’amélioration des résultats de la thérapie anti-cancer, même dans les cas d'échec du traitement. » Mots‑clés SMURF2 IN CANCER, cancer, SMURF2, tumeur, ADN topoisomérase IIα, chromosome, étoposide
