Tumorbiologie kommt auf neuen Wegen voran
In normalen Zellen werden nahezu alle zellulären Prozesse auf ausgewogene Weise durch Modulation von Proteinstruktur, -lokalisierung und -funktion reguliert. Das geschieht durch Proteinubiquitinierung, eine posttranslationale Modifikation von Proteinen, die deren Aktivität, die zelluläre Lage bestimmt oder sie zur Proteolyse führt. Wissenschaftler des EU-finanzierten Projekts SMURF2 IN CANCER verfolgten das Ziel, präzise aufzuzeigen, auf welche Weise die Proteinubiquitinierung bei Krebs beeinflusst wird. Bei ihrer Arbeit konzentrierten sie sich auf Chromatinorganisation und Genomintegrität, zwei der Prozesse, die zur Aufrechterhaltung der Homöostase in normalen Zellen erforderlich sind. Die Reparatur von Schäden an der DNA sowie deren Intaktheit sind bei Krebs stark beeinträchtigt. So können Tumorzellen besser wachsen und verfügen über einen Schutz vor Arzneimitteln gegen Krebs. SMURF2 bei der Onkogenese Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass SMURF2, eine E3-Ubiquitin-Ligase, die das Hinzufügen von Ubiquitin zu den Zielproteinen verantwortlich ist, ein attraktives Ziel der Krebstherapie darstellen könnte. Dieses Enzym funktioniert in einer Kaskade von Reaktionen, die zur Proteinubiquitinierung hin führen. So erläutert Projektkoordinator Dr. Blank: „Jüngste Berichte deuten darauf hin, dass SMURF2 eine doppelte Funktion in der Karzinogenese innehat, und zwar sowohl als Tumorsuppressor als auch als Onkogen.“ Patientinnen und Patienten mit verschiedenen Krebsarten weisen veränderte Spiegel und abweichende zelluläre Verteilung von SMURF2 auf, was darauf hinweist, dass sie an der Krebsentstehung beteiligt ist. Gleichzeitig neigen Mäuse mit fehlendem SMURF2 dazu, verschiedene Tumorarten zu entwickeln, was nahelegt, dass dieses Enzym als ein Tumorsuppressor wirken könnte. Es bleiben jedoch viele Aspekte in unseren Erkenntnissen über die biologische Funktion von SMURF2 bei Krebs noch unklar. „Wir wollten das Spektrum der molekularen Mechanismen präzise beschreiben, die in der Zelle unter dem Einfluss der Ubiquitin-Ligase SMURF2 operieren“, fährt Dr. Blank fort. Bislang war der Fortschritt auf diesem Bereich aufgrund fehlender geeigneter humaner Zellmodelle begrenzt. Im Rahmen des Projekts SMURF2 IN CANCER untersuchten die Wissenschaftler das Wechselspiel zwischen SMURF2 und ausgewählten Bindungspartnern bei verschiedenen Arten von Säugetierzellen. Um die Funktion von SMURF2 bei Krebs weiter aufzuklären, erstellten sie Modelle normaler Zellen und von Krebszellen, bei denen Smurf2 unter Einsatz innovativer Gen-Editing-Technologie gelöscht wurde. Die Forscher deckten auf, dass Zellen ohne SMURF2 eine verminderte Fähigkeit zur Auflösung von DNA-Schäden und pathologischen Chromatinbrücken aufwiesen, was ein Kennzeichen für Chromosomeninstabilität ist. Anhäufungen von Chromosomenaberrationen wie etwa Translokationen, die im Endeffekt Krebs verursachen können, waren die Folge. Interessanterweise konnten die Wissenschaftler mit der Einführung von DNA-Topoisomerase IIα in Zellen mit ausgeschaltetem SMURF2 diesem Phänomen mit Erfolg begegnen. Die Rolle von SMURF2 in der Krebstherapie DNA-Topoisomerase IIα ist für die Bewahrung der genomischen Integrität und die Vererbung während der DNA-Duplikation durch Entwirren der Doppelhelix verantwortlich. Sie dient als Hauptziel verschiedener Medikamente gegen Krebs einschließlich Etoposid. „Unsere Resultate stellten SMURF2 als einen unerlässlichen Regulator der DNA-Topoisomerase IIα dar“, bekräftigt Dr. Blank. Zudem beobachteten die Forschenden, dass die SMURF2-Spiegel direkt die Zellempfindlichkeit auf Etoposid beeinflussten, was auf deren Rolle im Zusammenhang mit den Ergebnissen von DNA-Schäden verursachenden Therapien hinweist. Trotz der über die Jahre erzielten Fortschritte bei der Behandlung spezieller Krebsarten kann man noch nicht die Ausrottung der Krankheit, insbesondere ihrer metastasenbildenden Formen, vermelden. Hier zeigt sich eindeutig die dringende Notwendigkeit, neuartige therapeutische Ziele und Paradigmen zu erforschen, indem bei Krebs ablaufende grundlegende molekulare Mechanismen beschrieben werden. Die Resultate des Projekts SMURF2 IN CANCER weisen einen speziellen Weg, der scheinbar die Empfindlichkeit von Tumorzellen gegenüber Krebstherapien beeinflusst. Sie bringen außerdem neue molekulare Zielstrukturen für die Konzipierung neuartiger Medikamente gegen Krebs ans Licht. Dr. Blank zufolge wird man in Zukunft „das Ergebnis der Krebstherapie selbst in Fällen verbessern können, in denen die Behandlung keine zufriedenstellenden Wirkungen gezeigt hat.“
Schlüsselbegriffe
SMURF2 IN CANCER, Krebs, SMURF2, Tumor, DNA-Topoisomerase IIα, Chromosom, Etoposid
