Percorsi che guidano la biologia del tumore
Nelle cellule normali, quasi tutti i processi cellulari sono attentamente regolati per mezzo della modulazione della struttura, la localizzazione e la funzione delle proteine. Questo avviene mediante l’ubiquitinazione delle proteine, una modificazione postraduzionale delle proteine che ne determina l’attività, la posizione cellulare o le guida alla proteolisi. Gli scienziati del progetto SMURF2 IN CANCER, finanziati dall’UE, desideravano determinare l’effetto del cancro sull’ubiquitinazione delle proteine. Il loro lavoro è stato incentrato sull’organizzazione della cromatina e l’integrità genomica, due dei processi necessari per mantenere l’omeostasi nelle cellule normali. La riparazione dei danni e l’integrità del DNA sono gravemente compromesse nel cancro per dare un vantaggio di crescita alle cellule tumorali e una protezione dai farmaci anti-cancro. SMURF2 nell’oncogenesi Sempre più elementi indicano che la SMURF2, una ubiquitina ligasi E3 responsabile dell’aggiunta di ubiquitina a proteine target, potrebbe costituire un bersaglio interessante per la cura del cancro. Questo enzima funziona in una serie di reazioni a cascata che portano all’ubiquitinazione delle proteine. “Relazioni recenti suggeriscono che la SMURF2 potrebbe avere un duplice ruolo nella carcinogenesi, sia come soppressore del tumore che come oncogeno,” spiega il coordinatore del progetto, il dott. Blank. I pazienti con diversi tipi di cancro presentano livelli alterati e una distribuzione cellulare anormale di SMURF2, che ne indica il coinvolgimento nella carcinogenesi. Allo stesso tempo, i topi con una carenza di SMURF2 sono inclini a sviluppare vari tipi di tumore, il che suggerisce che questo enzima potrebbe fungere da soppressore del tumore. Molti aspetti delle nostre conoscenze della funzione biologica della SMURF2 nel cancro rimangono però incerti. “Volevamo delineare lo spettro dei meccanismi molecolari che operano nella cellula sotto la giurisdizione dell’ubiquitina ligasi SMURF2,” continua il dott. Blank. Finora, i progressi in questo campo sono stati limitati dalla mancanza di modelli cellulari umani adeguati. Nel corso del progetto SMURF2 IN CANCER, gli scienziati hanno studiato le interazioni tra la SMURF2 e altri elementi del legame in diversi tipi di cellule di mammiferi. Per chiarire ulteriormente il ruolo della SMURF2 nel cancro, hanno generato modelli di cellule normali e cancerose nei quali la SMURF2 era stata cancellata usando una tecnologia all’avanguardia di editing genetico. Hanno scoperto che le cellule con una mancanza di SMURF2 mostravano una ridotta abilità di riparare danni al DNA e ponti di cromatina patologici, un segno dell’instabilità del cromosoma. Questo porta all’accumulo di aberrazioni cromosomiche come traslocazioni in grado causare in definitiva il cancro. È interessante che quando gli scienziati hanno introdotto la topoisomerasi IIα del DNA nelle cellule private della SMURF2, sono riusciti a salvare questo fenomeno. Il ruolo della SMURF2 nella terapia anti-cancro La topoisomerasi IIα del DNA è responsabile di mantenere l’integrità genomica e l’eredità durante la duplicazione del DNA districando la doppia elica. Costituisce un importante bersaglio di diversi farmaci anticancro, tra cui l’etoposide. “I nostri risultati hanno identificato la SMURF2 come regolatore essenziale della topoisomerasi IIα del DNA,” afferma il dott. Blank. Inoltre i ricercatori hanno osservato che i livelli di SMURF2 avevano effetti diretti sulla sensibilità della cellula all’etoposide, il che indica che questa ha un ruolo nelle terapie di induzione di un danno al DNA. Nonostante i progressi fatti nel corso degli anni nella cura di specifici tipi di cancro, non si è ancora riusciti a debellare la malattia, specialmente nelle sue forme metastatiche. Questo sottolinea chiaramente l’urgente bisogno di studiare nuovi bersagli e paradigmi terapeutici delineando meccanismi molecolari fondamentali che operano nel cancro. I risultati del progetto SMURF2 IN CANCER hanno fatto luce su uno specifico percorso che sembra avere effetti sulla sensibilità delle cellule tumorali alle terapie anti-cancro. Svelano anche nuovi bersagli molecolari per la progettazione di nuovi farmaci anti-cancro. La visione del dott. Blank per il futuro prevede “un miglioramento degli esiti delle cure del cancro anche nei casi in cui il trattamento non ha mostrato effetti soddisfacenti.”
Parole chiave
SMURF2 IN CANCER, cancro, SMURF2, tumore, topoisomerasi IIα del DNA, cromosoma, etoposide
