Las proteínas destructivas de las enfermedades de Parkinson y Huntington
En las enfermedades de Parkinson y Alzheimer se acumulan proteínas mal plegadas que se unen hasta formar agregados proteicos solubles primero y fibrilos insolubles después. Actualmente no existe un tratamiento que alivie el sufrimiento que causa a los pacientes esta enfermedad debilitadora. No obstante, existe un interés obvio en profundizar en este campo y cada vez está más claro que el estado amiloide fibroso es inerte mientras que las proteínas oligoméricas solubles son especies citotóxicas. El proyecto TOPIC formó a dos investigadores noveles para que trabajaran con estos oligómeros, los cuales generan una serie de interacciones perjudiciales con proteínas y membranas. «A pesar del enorme interés que existe por conocer los oligómeros, aún se sabe relativamente poco sobre sus interacciones bioquímicas excepto que acaban por matar a la célula. Queríamos desarrollar herramientas que nos ofreciesen información sobre sus actividades. De esta forma podríamos allanar el camino a una terapia», explica el profesor Daniel Otzen de la Universidad de Aarhus y coordinador de TOPIC. Identificar las interacciones moleculares citotóxicas en la enfermedad de Parkinson Los investigadores noveles dedicaron su trabajo a las características de oligómeros citotóxicos de una enfermedad neurodegenerativa concreta. Su investigación se desarrolló en paralelo a otras actividades destinadas a crear sinergias metodológicas y de análisis de datos. La culpable de la enfermedad de Parkinson es la proteína alfa-sinucleína, con la cual es relativamente fácil de trabajar y que forma oligómeros de manera espontánea. No obstante, el oligómero puede volver a disociarse, por lo que se considera todo un logro el haber generado una estrategia mediante la que estabilizar el oligómero para permitir su persistencia en la célula. De este modo es posible combinar inmunoprecipitación y espectrometría de masas para identificar otras proteínas con las que forma complejos estables en un contexto celular. En TOPIC se establecieron así rutinas para la preparación estable de oligómeros de alfa-sinucleína (alphaSO) y se describió con precisión la influencia de la ruta de fibrilación en la alphaSO. Se observó además que estos oligómeros estabilizados se unen a un tipo de neurona primaria cultivada. No obstante, los responsables de la investigación aún trabajan en la validación de los socios proteínicos a los que se unen los oligómeros en las neuronas. Formación de oligómeros tau estables en el Alzheimer Otra proteína, tau, es fundamental para la enfermedad de Alzheimer y la preparación de oligómeros estables de la misma resulta mucho más complicado. No obstante, se optimizó un nuevo método que emplea complejos de azúcares de origen natural (glicosaminoglicanos) para oligomerizar la tau. A continuación se identificarán proteínas de unión en la célula siguiendo la misma estrategia que con alfa-sinucleína. Los investigadores noveles eran conscientes del objetivo a largo plazo de crear inhibidores de moléculas pequeñas para evitar las interacciones citotóxicas que alimentan la evolución de la enfermedad, un objetivo por otra parte fuera de los límites del proyecto TOPIC. «Tras identificar qué interacciones entre proteínas y oligómeros son críticas para el desarrollo de la citotoxicidad, cabría diseñar moléculas farmacológicas que bloqueen estas interacciones y detengan la patología». Respuesta a los retos de la investigación molecular La investigación interacciones proteínicas a escala molecular no está exenta de retos, y los investigadores del proyecto TOPIC debieron abordar una expresión proteínica débil, la incapacidad para controlar la velocidad de la reacción y problemas con la identificación y el aislamiento del oligómero. Así, el objetivo de la investigación se desplazó a mediados del proyecto desde la enfermedad de Huntington (la proteína huntingtina) y la diabetes de tipo 2 (el péptido amilina) hacia tau, la proteína relacionada con el Parkinson y el Alzheimer. No obstante aún se espera obtener resultados relevantes que desvelen si es posible estabilizar el oligómero tau para su posterior estudio. El futuro de las intervenciones en moléculas pequeñas Los investigadores del proyecto TOPIC ofrecieron al ámbito de la investigación sobre enfermedades neurodegenerativas una gran cantidad de datos sobre estabilización de proteínas mal plegadas que podrían estar implicadas en la progresión de la enfermedad y en concreto en reacciones citotóxicas. La identificación de los ligandos de oligómeros citotóxicos y las consecuencias biológicas correspondientes podrían dar lugar a dianas terapéuticas concretas. El objetivo final es crear disruptores de moléculas pequeñas para evitar estas reacciones perniciosas. «TOPIC demostró totalmente posible estabilizar oligómeros y utilizarlos para identificar ligandos celulares, una capacidad que allana el camino a nuevos análisis celulares con los que señalar debilidades en los procesos de citotoxicidad», declara el profesor Otzen, a modo de resumen de los enormes beneficios que ofrecería a la sociedad un tratamiento contra enfermedades neurodegenerativas como la de Parkinson.
Palabras clave
TOPIC, proteína, oligómero, citotóxico, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, molécula pequeña, fibrilo
