Le contrôle de la protéine iRhom2 pourrait détenir la clé de la prévention de la maladie d’Alzheimer
On sait que l’apparition de la maladie d’Alzheimer (AD) est associée à l’accumulation de peptides amyloïdes bêta (Aβ) dans de petits agrégats moléculaires appelés oligomères. Ceux-ci déclenchent la formation de «enchevêtrements neurofibrillaires» au sein des neurones qui entravent leur fonctionnement, entraînant finalement la mort cellulaire et, ainsi, un déclin cognitif important. Les très grands oligomères d’Aβ qui forment des plaques à l’extérieur des neurones, en plus de la neuroinflammation, jouent également un rôle clé dans la progression de la maladie. Le projet iRhom2 in AD, financé par l’UE, a pris comme point de départ la protéine iRhom2 identifiée comme un facteur de risque génétique de la maladie d’Alzheimer en raison de ses propriétés pro-inflammatoires. L’équipe a pu explorer plus avant l’influence de l’iRhom2 sur la neuroinflammation chez la souris. Moduler l’iRhom2 L’iRhom2 est récemment apparue comme une protéine importante dans la maladie d’Alzheimer, car elle aide à la maturation d’une enzyme appelée TACE (enzyme de conversion du facteur de nécrose tumorale alpha) en la dirigeant vers la membrane plasmique d’une cellule. L’enzyme y libère alors une cytokine (TNFα), impliquée dans la régulation des processus inflammatoires. Alors que les études sur les souris ont montré que l’inflammation TNFα-dépendante peut conduire à une septicémie et une polyarthrite rhumatoïde, on pense également que le processus contribue à des événements de signalisation neuroinflammatoire qui peuvent causer des dommages dans le cerveau. Le projet iRhom2 in AD, financé par l’UE, a travaillé avec des souris susceptibles de développer les caractéristiques de la maladie d’Alzheimer: des plaques amyloïdes et des déficits de mémoire. L’équipe a modifié génétiquement l’iRhom2 chez les souris, puis analysé la progression de la pathologie en utilisant un ensemble de méthodes biochimiques et histologiques, ainsi qu’un certain nombre de tests comportementaux pour évaluer le déclin cognitif. Les résultats ont été quelque peu surprenants, comme le rappelle le professeur Stefan Lichtenthaler, coordinateur du projet: «Nous avons d’abord émis l’hypothèse que l’iRhom2 affecterait un aspect spécifique de la neuroinflammation dans la maladie d’Alzheimer. Ce que nous avons découvert était encore plus excitant, car elle affecte plusieurs aspects différents de la neuroinflammation simultanément. Donc, la modulation de l’iRhom2 semble particulièrement bien adaptée pour interférer avec la maladie d’Alzheimer.» Après le traitement, la prévention Alors que la maladie d’Alzheimer est principalement une maladie de personnes âgées, 5 à 10 % de tous les cas peuvent avoir un début précoce, en particulier lorsqu’il s’agit de cas de maladie d’Alzheimer familiale. Comme l’explique le professeur Lichtenthaler: «Comme les premiers changements dans un cerveau souffrant d’Alzheimer surviennent 25 ans avant l’apparition des symptômes, pour arrêter la maladie, nous devons traiter les causes et pas seulement les symptômes, et ce, des années avant l’apparition de la maladie. Nous devons aller au-delà du traitement pour prévenir.» Pourtant, jusqu’à très récemment, tous les remèdes potentiels ont été testés chez des patients qui avaient déjà développé la maladie, soit, par définition, trop tard dans le processus. Les médicaments sont seulement en train d’être testés avant l’apparition des symptômes. Mais ces études longitudinales, qui suivent les sujets sans maladie jusqu’à ce qu’ils développent des symptômes, ne donneront pas de résultats avant au moins 2024. Un autre obstacle à surmonter est la nécessité d’un nouveau diagnostic indiquant qui est susceptible de développer la maladie dans les années à venir. Identifier l’iRhom2 comme une nouvelle cible thérapeutique pour la maladie d’Alzheimer ouvre la voie au développement futur de médicaments capables de moduler la protéine. Comme le dit le professeur Lichtenthaler, «de tels médicaments utilisés pour le traitement de la maladie pourraient avoir un impact considérable sur l’amélioration de la vie de nombreuses personnes. Fondamentalement, cette thérapie pourrait être utilisée non seulement pour prévenir la maladie, mais aussi potentiellement pour aider les patients présentant déjà des symptômes de la maladie.» Actuellement, l’équipe du projet travaille à mieux comprendre le mécanisme précis par lequel l’iRhom2 influe sur la maladie d’Alzheimer au niveau moléculaire et applique ces connaissances aux médicaments susceptibles de bloquer l’activité de l’iRhom2 chez les patients.
Mots‑clés
iRhom2 in AD, maladie d’Alzheimer, protéines, peptides, neuroinflammation, maladie, déclin cognitif, plaques amyloïdes, déficits de la mémoire, enzyme, enchevêtrements neurofibrillaires
