El control de la proteína iRhom2 podría ser la clave para prevenir la enfermedad de Alzheimer
Se sabe que la aparición de la enfermedad de Alzheimer (EA) está relacionada con la acumulación del péptido beta amiloide (Aβ) en pequeños grupos moleculares conocidos como oligómeros. Estos desencadenan la formación de los denominados «ovillos neurofibrilares» en las neuronas, que obstaculizan su funcionamiento y provocan en último término la muerte celular y un deterioro cognitivo muy significativo. También se ha descubierto que tanto los oligómeros de péptido Aβ de gran tamaño, que forman placas en el exterior de las neuronas, como la neuroinflamación desempeñan un papel clave en la progresión de la enfermedad. El proyecto iRhom2 in AD, financiado con fondos comunitarios, tomó como punto de partida la proteína iRhom2, que se ha identificado como un factor de riesgo genético para la EA debido a sus propiedades proinflamatorias. El equipo logró estudiar en detalle el papel de la proteína iRhom2 en la neuroinflamación en ratones. Modular la iRhom2 Recientemente, se descubrió la importancia de la proteína iRhom2 en la EA, ya que favorece la maduración de una enzima llamada TACE (enzima de conversión del factor de necrosis tumoral-α) al guiarla hacia la membrana plasmática celular, donde la enzima libera una citoquina de señalización celular (TNFα) relacionada con la regulación de procesos inflamatorios. Estudios con ratones han revelado que la inflamación dependiente de TNFα puede contribuir al desarrollo de sepsis y artritis reumatoide. Sin embargo, también se cree que este proceso conduce a eventos de señalización neuroinflamatoria, que pueden provocar lesiones en el cerebro. El proyecto financiado con fondos europeos iRhom2 in AD trabajó con ratones propensos a desarrollar las características distintivas de la EA, a saber: placas amiloides y déficits de memoria. El equipo modificó genéticamente la expresión de la proteína iRhom2 en los ratones y, seguidamente, analizó la progresión de la patología empleando un conjunto de técnicas bioquímicas e histológicas, así como diferentes pruebas comportamentales para evaluar el deterioro cognitivo. Los resultados fueron bastante llamativos, tal y como el profesor doctor Stefan Lichtenthaler, coordinador del proyecto, recuerda: «Inicialmente planteamos la hipótesis de que la proteína iRhom2 afectaría a un aspecto específico de la neuroinflamación en la EA. Sin embargo, lo que descubrimos fue aún más interesante, ya que en realidad influye simultáneamente a varios elementos diferentes de la neuroinflamación. Por tanto, la modulación de la proteína iRhom2 parece un método especialmente adecuado para interferir con la EA». Pasar del tratamiento a la prevención Aunque la EA afecta principalmente a las personas mayores, entre el 5 y el 10 % de los casos pueden aparecer a una edad más temprana, especialmente cuando se trata de casos de EA familiar. El profesor Lichtenthaler comenta: «Los primeros cambios en un cerebro con EA aparecen veinticinco años antes de la aparición de sus síntomas, por tanto para frenar esta afección es necesario tratar las causas y no solo los síntomas, obviamente, años antes del inicio de la enfermedad. Tenemos que pasar del tratamiento a la prevención». Sin embargo, hasta hace muy poco, todos los tratamientos potenciales se habían probado en pacientes que ya habían desarrollado la enfermedad y, por definición, se administraban demasiado tarde en el proceso patológico. Solo ahora los fármacos se evalúan antes de la aparición de los síntomas. Pero estos estudios longitudinales, que implican el seguimiento de los pacientes desde que están sanos hasta que desarrollan los primeros síntomas, no proporcionarán resultados hasta al menos el año 2024. Otro obstáculo que hay que abordar es la necesidad de un nuevo diagnóstico que pueda alertar sobre quién es probable que desarrolle la enfermedad en los próximos años. La identificación de iRhom2 como una nueva diana terapéutica para la EA sienta las bases para el desarrollo futuro de fármacos que puedan modular esta proteína. El profesor Lichtenthaler comenta: «Estos fármacos empleados en el tratamiento de la enfermedad podrían tener un impacto tremendo en la mejora de la calidad de vida de muchas personas. En esencia, esta terapia podría emplearse no solo para prevenir la enfermedad, sino también para ayudar a los pacientes que ya presentan sus síntomas». Actualmente, el equipo del proyecto está trabajando para comprender mejor el mecanismo exacto mediante el que la proteína iRhom2 influye en la EA a nivel molecular y aplicar este conocimiento para diseñar fármacos que puedan bloquear la actividad de iRhom2 en los pacientes.
Palabras clave
iRhom2 in AD, enfermedad de Alzheimer, proteína, péptido, neuroinflamación, enfermedad, deterioro cognitivo, placas amiloides, déficits de memoria, enzima, ovillos neurofibrilares
