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iRhom2 in neuroinflammation and pathogenesis of Alzheimer’s Disease

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Kontrolle des iRhom2-Proteins als Schlüssel zur Prävention von Alzheimer

Ein Viertel aller Menschen über 65 Jahren ist direkt von Alzheimer-Krankheit betroffen, was sich in Gedächtnisverlust und kognitivem Leistungsabbau manifestiert und sozioökonomisch enorm zu Buche schlägt. Ziel des Projekts „iRhom2 in AD“ war nun nicht nur die Entwicklung neuer Therapien, sondern auch einer wirksameren Prävention.

Gesundheit

Auslöser von Alzheimer ist die Akkumulation von Amyloid-beta (Aβ)-Peptiden zu kleinen Molekülgruppen, so genannten Oligomeren. Diese wiederum fördern in den Neuronen die Bildung von Neurofibrillenbündeln (Alzheimer-Fibrillen), was zum Funktionsverlust und damit zu Zelltod und kognitivem Leistungsabfall führt. Für die Progression der Erkrankung sind neben entzündlichen neuronalen Prozessen aber auch sehr große Aβ-Oligomere verantwortlich, die Plaques außerhalb von Neuronen bilden. Das EU-finanzierte Projekt „iRhom2 im AD“ untersuchte daher zunächst das Protein iRhom2, das Entzündungen fördert und damit als genetischer Risikofaktor für Alzheimer gilt. Dann lieferte die Forschergruppe am Mausmodell neue Erkenntnisse zum Einfluss von iRhom2 auf die Neuroinflammation. Modulation von iRhom2 Seit kurzem gilt iRhom2 als wichtiger Akteur bei der Entstehung von Alzheimer, da es die Reifung des Enzyms TACE (Tumornekrosefaktor-α konvertierendes Enzym) begünstigt, um es zur Plasmamembran einer Zelle weiterzuleiten. Dort setzt das Enzym das zelluläre TNFα frei, ein Signalzytokin, das Entzündungsprozesse reguliert. Während Studien an Mäusen bereits gezeigt hatten, dass TNFα-abhängige Entzündungsprozesse Sepsis und rheumatoide Arthritis auslösen können, geht man nun davon aus, dass auch neuroinflammatorische Signale gefördert werden, die wiederum das Gehirn schädigen. Das EU-finanzierte Projekt „iRhom2 in AD“ generierte Mausmodelle für die Alzheimer-Symptomatik, Amyloid-Plaques und Gedächtnisverlust. An den Mäusen mit genetisch verändertem iRhom2 konnte das Fortschreiten der Erkrankung mit verschiedensten biochemischen und histologischen Methoden untersucht werden. Weiterhin wurden mehrere Verhaltenstests zur Beurteilung des kognitiven Leistungsabfalls durchgeführt. Über die Ergebnisse waren die Forscher recht überrascht, wie sich Projektkoordinator Prof. Dr. Stefan Lichtenthaler erinnert: „Mit unserer bisherigen Vermutung, dass iRhom2 nur einen spezifischen Einzelaspekt der Neuroinflammation bei Alzheimer beeinflusst, lagen wir falsch, da noch eine ganze Reihe anderer Aspekte der Neuroinflammation betroffen sind. So könnte der Schlüssel im Kampf gegen Alzheimer durchaus in der Modulation von iRhom2 liegen.“ Nicht nur Therapie, sondern auch Prävention Obwohl Alzheimer meist im späteren Alter auftritt, sind 5-10 % aller Fälle jüngere Menschen, besonders bei familiärer Alzheimer. Prof. Lichtenthaler erklärt: „Da die ersten Veränderungen in einem von Alzheimer betroffenen Gehirn schon 25 Jahre vor der eigentlichen Alzheimer-Symptomatik nachweisbar sind, müssen wir die Ursachen und nicht nur die Symptome behandeln, und zwar schon Jahre bevor die Erkrankung ausbricht. So muss es neben der Therapie vor allem auch um Prävention gehen.“ Bis vor kurzem wurden jegliche Wirkstoffkandidaten ausschließlich bei Patienten getestet, die bereits erkrankt waren, und das wäre dann per definitionem zu spät. Zwar werden solche Medikamente inzwischen auch an Patienten getestet, die noch symptomfrei sind, aber solche Längsschnittstudien sind langwierig und laufen von der Krankheitsfreiheit bis zur Entwicklung der ersten Symptome, sodass Ergebnisse frühestens 2024 vorliegen. Erschwerend kommt hinzu, dass noch keine diagnostischen Methoden zur Verfügung stehen, um Risikopatienten für Alzheimer zu identifizieren. Mit iRhom2 als neuer therapeutischer Zielstruktur für Alzheimer könnten nun neue Wirkstoffe entwickelt werden, um das Protein zu modulieren. Prof. Lichtenthaler sagt dazu: „Solche Medikamente könnten in der Therapie die Lebensqualität vieler Menschen entscheidend verbessern. Vor allem sind sie nicht ausschließlich für die Prävention geeignet, sondern könnten auch bei Patienten wirken, die bereits erste Symptome haben.“ Derzeit forscht die Projektgruppe intensiv an dem Mechanismus, über den iRhom2 die Alzheimer-Progression auf molekularer Ebene beeinflusst, um auf dieser Basis Medikamente zur Deaktivierung von iRhom2 zu entwickeln.

Schlüsselbegriffe

iRhom2 in AD, Alzheimer, Protein, Peptid, Neuroinflammation, Krankheit, kognitiver Leistungsabfall, Amyloid-Plaques, Gedächtnisverlust, Enzym, Alzheimer-Fibrillen

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