Les déséquilibres à l’origine de la maladie de Parkinson: le rôle des interneurones
L’âge d’or de la recherche sur les noyaux gris centraux a appris aux scientifiques une chose essentielle à propos de la maladie de Parkinson: tous ses symptômes découlent d’un déséquilibre entre deux voies neuronales dans notre cerveau, appelées les voies directe et indirecte des noyaux gris centraux. Ce déséquilibre, représenté par un modèle à compartiments, est provoqué par la perte d’innervation dopaminergique dans ces voies. Mais d’autres phénomènes, moins connus, sont à l’œuvre. «Nous savons que, en conditions normales, l’innervation dopaminergique de ces voies est complétée par l’innervation par un autre neuromodulateur appelé acétylcholine. L’acétylcholine est produite par une classe importante d’interneurones cholinergiques (CIN) qui exercent une grande influence sur ces voies. Nous estimons que, pour comprendre totalement les modifications qui ont lieu dans ces voies après la perte de dopamine, nous devons comprendre la façon dont cette perte affecte directement les CIN», explique le Dr Joshua Goldberg, du département de Neurobiologie médicale de l’Université hébraïque de Jérusalem. Il s’agit de l’objectif du projet BurstPausePlasticity. Avec son équipe, le Dr Goldberg a utilisé l’optogénétique, un outil moléculaire développé pour permettre l’activation de voies neuronales à l’aide de légères pulsations, en vue d’activer les diverses entrées excitatrices dans les CIN. Ensuite, ils ont comparé les effets de la perte de dopamine sur l’entrée synaptique excitatrice du néocortex et du thalamus, qui constituent les deux sources d’entrées synaptiques excitatrices pour les deux voies des noyaux gris centraux. «Notre étude révèle la manière dont l’impact de la perte de dopamine sur l’entrée excitatrice au CIN complète sa répercussion directe sur l’entrée excitatrice aux deux voies des noyaux gris centraux. Nous avons découvert que, même si l’entrée néocorticale aux CIN n’est pas concernée, leur entrée thalamique est affaiblie par la perte de dopamine», explique le Dr Goldberg. Ces découvertes laissent entendre que le déséquilibre entre les voies des noyaux gris centraux est, en fait, accentué par la modification de l’entrée thalamique aux CIN. En outre, ces modifications ont un caractère sélectif: seule l’entrée thalamique s’est vue affectée, tandis que la voie néocorticale ne l’a pas été. «L’adaptation que nous avons observée peut contribuer à l’akinésie (difficulté à initier les mouvements) provoquée par la maladie de Parkinson. Étant donné que ce lien entre le thalamus et les CIN est important pour la flexibilité comportementale, l’observation de l’affaiblissement de cette voie peut influencer l’état akinétique», signale le Dr Goldberg. Les découvertes du projet indiquent également que le fait de prendre en compte la façon dont les neurones individuels sont concernés n’est pas suffisant pour comprendre l’impact du processus neurodégénératif. Il est nécessaire d’étudier l’ensemble du réseau neuronal et les modifications montrent de quelle manière le réseau comme entité autonome s’adapte, influant parfois un lien dans le circuit sans en toucher l’autre. Le projet désormais achevé, le Dr Goldberg utilise actuellement le financement du CER pour étudier la façon dont les CIN se rassemblent lors du comportement normal et de quelle façon elles sont concernées en conditions parkinsoniennes. «Nous utilisons des microendoscopes (microscopes à fluorescence miniaturisés) pour observer l’activité cérébrale chez des sujets en mesure de se déplacer librement. Étant donné que les CIN ont été récemment impliqués dans une autre complication grave de la maladie de Parkinson — les dyskinésies (mouvements anormaux et involontaires), provoquées par le traitement dopaminergique (TD) — nous espérons mieux comprendre de quelle façon le comportement du réseau de CIN change avec l’apparition de dyskinésies», explique-t-il. Le Dr Goldberg espère qu’éventuellement son travail contribuera au développement de traitements plus efficaces entraînant moins d’effets secondaires indésirables du TD.
Mots‑clés
BurstPausePlasticity, maladie de Parkinson, noyaux gris centraux, dopamine, interneurones cholinergiques, CIN, voies des noyaux gris centraux
