Squilibri dietro il morbo di Parkinson: il ruolo degli interneuroni
Il periodo d’oro della ricerca sui gangli basali (BG, Basal Ganglia) ha insegnato agli scienziati una cosa essenziale sul morbo di Parkinson: i suoi sintomi derivano tutti da uno squilibrio tra due percorsi neurali nel nostro cervello, denominati percorsi diretto e indiretto dei gangli basali. Questo squilibrio, che viene elaborato dal cosiddetto modello a blocchi e frecce, è provocato dalla perdita di innervazione dopaminergica in questi percorsi. Ma ci sono in gioco anche altri fenomeni meno compresi. «Sappiamo che in condizioni normali, l’innervazione dopaminergica di questi percorsi è completata dall’innervazione con un altro neuromodulatore chiamato acetilcolina. L’acetilcolina è fornita da un’importante classe di interneuroni colinergici (CIN) che esercitano una potente influenza su questi percorsi, quindi sosteniamo che per comprendere appieno i cambiamenti che si verificano in questi percorsi dopo la perdita di dopamina (DA), dobbiamo capire come questa perdita di dopamina influisce direttamente sui CIN», afferma il dott. Joshua Goldberg, PhD presso il Dipartimento di Neurobiologia medica dell’Università ebraica di Gerusalemme. Questo era lo scopo del progetto BurstPausePlasticity. Insieme al suo team, per attivare i vari input eccitatori ai CIN, il dott. Goldberg ha utilizzato l’optogenetica, uno strumento molecolare sviluppato per consentire l’attivazione di percorsi neurali con impulsi luminosi. Successivamente, hanno confrontato gli effetti della perdita di DA sull’input neuronale eccitatorio dalla neocorteccia e dal talamo, le due fonti di input neuronale eccitatorio che guidano i due percorsi BG. «Il nostro studio mette in luce come l’impatto della perdita di DA sull’input eccitatorio ai CIN integri il suo impatto diretto sull’input eccitatorio ai due percorsi BG. Abbiamo scoperto che mentre l’input neocorticale ai CIN non viene influenzato, il loro input talamico viene indebolito dalla perdita di dopamina», spiega il dott. Goldberg. Questi risultati suggeriscono che lo squilibrio formato tra i percorsi BG è in realtà esacerbato dall’alterazione dell’input talamico ai CIN. Inoltre, queste alterazioni sono selettive per percorso: Solo l’input talamico veniva influenzato, mentre il percorso neocorticale non lo era. «L’adattamento che abbiamo osservato potrebbe contribuire all’acinesia (la difficoltà di iniziare il movimento) provocata dal morbo di Parkinson. Poiché questo collegamento dal talamo ai CIN è importante per la flessibilità comportamentale, l’indebolimento osservato di questo percorso potrebbe influire sullo stato acinetico», sottolinea il dott. Goldberg. I risultati del progetto implicano anche il fatto che considerare come i singoli neuroni siano interessati non è sufficiente per comprendere l’impatto di un processo neurodegenerativo. L’intera rete di neuroni deve essere presa in considerazione, e le alterazioni mostrano in che modo la rete come entità a sé stante si adatta, influendo a volte su un collegamento nel circuito senza influenzare l’altro. Con il progetto ora completato, il dott. Goldberg sta attualmente utilizzando i finanziamenti del CER per indagare su come i CIN formino assemblaggi durante il normale comportamento e in che modo questi vengano interessati dalle condizioni parkinsoniane. «Utilizziamo microendoscopi (microscopi fluorescenti miniaturizzati) per visualizzare l’attività cerebrale in soggetti che si muovono liberamente. Poiché i CIN sono stati recentemente implicati in un’altra grave complicanza del morbo di Parkinson, le discinesie (movimenti confusi incontrollabili) provocate dalla terapia sostitutiva della dopamina (DRT), speriamo di comprendere meglio come il comportamento della rete di CIN cambia con lo sviluppo delle discinesie» spiega. Il dott. Goldberg spera che, alla fine, il suo lavoro contribuirà allo sviluppo di terapie più efficaci che portino a meno effetti collaterali indesiderati della DRT.
Parole chiave
BurstPausePlasticity, morbo di Parkinson, gangli basali, dopamina, interneuroni colinergici, CIN, percorsi BG
