Zaburzenia równowagi leżące u podstaw choroby Parkinsona – rola interneuronów
Intensywne badania zwojów podstawnych nauczyły naukowców jednej istotnej rzeczy o chorobie Parkinsona: jej objawy wynikają z zaburzeń równowagi między dwoma neuronowymi szlakami w naszym mózgu, zwanymi bezpośrednimi i pośrednimi szlakami zwojów podstawnych. Te zaburzenia równowagi, które wyjaśniono za pomocą specjalnego schematu, są spowodowane utratą nerwów odpowiedzialnych za transport dopaminy w tych szlakach. W procesie tym zachodzą też inne, słabiej poznane zjawiska. „Wiemy, że w normalnych warunkach unerwienie dopaminergiczne tych szlaków jest uzupełnione unerwieniem odpowiedzialnym za inny neuromodulator – acetylocholinę. Acetylchoina jest dostarczana przez ważną klasę interneuronów cholinergicznych (CIN), które wywierają silny wpływ na te szlaki, a zatem uważamy, że aby w pełni zrozumieć zmiany zachodzące w tych szlakach po utracie dopaminy, musimy ustalić, w jaki sposób ta utrata dopaminy wpływa bezpośrednio na CIN”, mówi dr Joshua Goldberg, doktor na wydziale neurobiologii medycznej na Uniwersytecie Hebrajskim w Jerozolimie. To właśnie było celem projektu BurstPausePlasticity. Wraz ze swoim zespołem dr Goldberg zastosował optogenetykę – narzędzie molekularne opracowane w celu umożliwienia aktywacji szlaków nerwowych za pomocą impulsów świetlnych – aby aktywować różne sygnały pobudzające przekazywane do CIN. Następnie badacze porównali wpływ utraty DA na pobudzające sygnały neuronalne z kory nowej i wzgórza mózgowego, dwóch źródeł pobudzających sygnałów neuronalnych regulujących dwa szlaki BG. „Nasze badanie pokazuje, w jaki sposób wpływ utraty dopaminy na pobudzające sygnały przekazywane do CIN uzupełnia jej bezpośredni wpływ na sygnały pobudzające w obu szlakach BG. Odkryliśmy, że choć neokortykalne sygnały przekazywane do CIN nie są zaburzone, ich wpływ na wzgórze jest osłabiony poprzez utratę dopaminy”, wyjaśnia dr Goldberg. Te odkrycia sugerują, że zaburzenia równowagi między szlakami BG faktycznie ulegają zaostrzeniu na skutek zmiany sygnałów wzgórzowych przekazywanych do CIN. Poza tym zmiany te są selektywne pod względem szlaku: wpłynęły tylko na sygnały wzgórzowe, ale ominęły całkowicie szlak kory nowej. „Adaptacja, którą zaobserwowaliśmy, może przyczynić się do akinezji (trudności w inicjacji ruchu) wywołanej chorobą Parkinsona. Ponieważ to powiązanie wzgórza z CIN jest istotne dla elastyczności behawioralnej, obserwowane osłabienie tego szlaku może wpływać na stan akinetyczny”, zauważa dr Goldberg. Wyniki projektu sugerują również, że poznanie wpływu poszczególnych neuronów nie wystarcza do zrozumienia wpływu procesu neurodegeneracyjnego. Należy uwzględnić całą sieć neuronów, a zmiany pokazują sposób przystosowania się sieci jako odrębnej jednostki, która czasami oddziałuje na jedno ogniwo w obwodzie bez wpływu na inne. Projekt został zakończony, a dr Goldberg korzysta obecnie z finansowania ERC, aby zbadać, w jaki sposób CIN tworzą układy w ramach normalnego zachowania i jak wpływa na nie choroba Parkinsona. „Zastosowaliśmy mikrosoczewki (zminiaturyzowane mikroskopy fluorescencyjne) do obrazowania aktywności mózgu u swobodnie poruszających się pacjentów. Ponieważ odkryto niedawno, że CIN odpowiadają za inne poważne powikłania choroby Parkinsona – dyskinezy (niekontrolowane ruchy) wywołane dopaminową terapią zastępczą (DRT) – mamy nadzieję lepiej zrozumieć, jak zachowanie sieci CIN zmienia się wraz z rozwojem dyskinez”, tłumaczy. Dr Goldberg ma nadzieję, że ostatecznie jego praca przyczyni się do stworzenia bardziej skutecznych terapii pozwalających na zmniejszenie liczby niepożądanych skutków ubocznych DRT.
Słowa kluczowe
BurstPausePlasticity, choroba Parkinsona, zwoje podstawne, dopamina, interneurony cholinergiczne, CIN, szlaki BG