Stress kann zum Zelltod führen
Ein Team von Molekularbiologen des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) hat nachgewiesen, dass das Steuerungszentrum von Zellen, die stark unter Stress stehen, einen Befehl zum Selbstmord ausgibt. Die Ergebnisse dieser Grundlagenforschung werden wahrscheinlich zu neuen Ansätzen in der Prävention, Diagnose und Behandlung von Krebs führen. Winzige Körper im Zellkern, die Nukleoli, fungieren als Stresssensoren. Sie geben das Startsignal für das zelluläre Selbstmordprogramm (Apoptose), wenn die Belastung zu stark wird. In der jüngsten Ausgabe der Fachzeitschrift Molecular Cell beschreiben die Forscher, wie Stress zur Aktivierung des Apoptose-Proteins p53 führt, indem eine Art Signalabfolge ausgelöst wird, die letztendlich zum Zelltod führt. Gesundheit und Wachstum einer Zelle hängen stark von gut funktionierenden Ribosomen ab, den Eiweißfabriken der Zellen. Ein wesentlicher Bestandteil der Ribosomen, die ribosomale Ribonukleinsäure (rRNA), wird nur gebildet, wenn ein bestimmter Transkriptionsfaktor, der so genannte TIF-IA, in den Nukleoli die RNA-Polymerase I dazu bringt, sich an die Gene für ribosomale RNA anzudocken und Kopien davon zu erstellen. Ist TIF-IA jedoch nicht vorhanden oder nicht aktiviert, gehen in den Nukleoli bedeutenden Veränderungen vor. Die Zellen teilen sich letztendlich nicht mehr und das Selbstmordprogramm beginnt. Das Team unter der Leitung von Prof. Dr. Ingrid Grummt, Leiterin der Abteilung Molekularbiologie der Zelle II, und ihr Mitarbeiter, Dr. Xuejun Yuan, konnten genetisch veränderte Mäuse züchten, die kein TIF-IA produzieren können (sog. Knockout Mäuse). Die Wissenschaftler fanden heraus, dass diese Mäuse nicht lebensfähig sind; die Embryonen starben nach nur neuneinhalb Tagen. Die ungeborenen Tiere waren wesentlich kleiner und weniger entwickelt als ihre normalen Artgenossen. Das Team züchtete embryonale murine Zellen, in denen TIF-IA eliminiert oder blockiert war. Sie zeigten das Folgende: Die Nukleoli waren zerstört, die Zellteilung stoppte. Das aktive p53 war deutlich erhöht, und die Zellen zeigten alle Anzeichen des programmierten Zelltods. Darüber hinaus fanden die Forscher heraus, dass der Zerfall der Ribosomen von der Freisetzung ribosomaler Proteine begleitet wird. Mehrere dieser Proteine, einschließlich L11, können das Protein MDM2 binden. Wenn dies geschieht, wird gleichzeitig p53 aus seiner MDM2-Verbindung gelöst, und es kann das Apoptose-Signal weitergeben. Die auffallende Korrelation zwischen der Störung der nukleolaren Funktion, erhöhten p53-Werten und der Auslösung von zellulärem Selbstmord unterstützt die These, dass der Nukleolus ein Stresssensor ist, der die p53-Aktivität steuert. Diese Grundlagenforschung zeigt, dass die Funktion der Nukleoli nicht auf die Ribosomenproduktion beschränkt ist, sondern dass sie auch eine wichtige Rolle bei der Steuerung der Zellerhaltung und des Zellwachstums spielen. Diese Ergebnisse könnten daher zu einem besseren Verständnis von Krebs beitragen, da die Überproduktion von rRNA ein erster Schritt in der Tumorentwicklung zu sein scheint.
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