Un médicament contre le VIH pour guérir la maladie d’Alzheimer?
Tous les patients atteints de MA partagent un trait commun: l’accumulation de plaques de protéines bêta-amyloïdes dans le cerveau. Toutefois, les tentatives des scientifiques pour éviter ou éliminer l’amyloïde chez les patients atteints de MA ne sont, à ce jour, pas encore parvenues à guérir la maladie. Cela, comme l’explique le Dr Rik van der Kant, chercheur à l’Université libre (VU) d’Amsterdam, indique que les recherches futures devraient plutôt se concentrer sur un autre changement qui précède la MA: les tauopathies. Au cours de ce processus, les protéines forment des enchevêtrements neurofibrillaires, d’abord dans les zones du cerveau importantes pour la mémoire, puis se propageant dans le reste du cerveau. «Nous estimons que la protéine tau pourrait s’avérer une meilleure cible, car elle est plus étroitement associée à la mort neuronale et au déclin cognitif», explique-t-il. Même si leur rôle essentiel dans la MA est connu, les tauopathies sont bien plus difficiles à étudier que l’accumulation de la bêta-amyloïde. Alors que l’amyloïde est générée par toutes les cellules de notre organisme, la protéine tau est uniquement exprimée dans les neurones, et les souris présentent un type différent de tauopathie qui ne survient pas chez les patients atteints de MA. Seuls des tests sur un cerveau humain peuvent permettre de comprendre les mécanismes à l’œuvre, et le Dr van der Kant a découvert un moyen d’y parvenir. «Nous avons utilisé une nouvelle technique avec des cellules souches qui a reçu le prix Nobel en 2012: les cellules cutanées de patients ou de sujets sains sont reprogrammées, à l’aide d’une ruse génétique, et retournées à un état semblable à celui des cellules souches, stade auquel ces cellules sont appelées cellules souches pluripotentes induites (CSPi). Ces CSPi sont alors utilisées pour générer n’importe quel type de cellule, y compris un approvisionnement illimité de neurones. Curieusement, ces neurones retiennent les caractéristiques du patient duquel elles dérivent et, pour les neurones provenant de CSPi des patients atteints de MA, il est possible de constater une accumulation de la protéine tau phosphorylée (caractéristique des tauopathies de la MA)», poursuit-il. La recherche menée par APPTOTAU entendait utiliser ces neurones-CSPi atteints de MA pour passer au crible une bibliothèque de plus de 1 600 médicaments. Parmi ceux-ci, plus de 40 ont présenté une réduction efficace de la tauopathie à une étape précoce des neurones provenant de CSPi. Ces médicaments comprenaient un nombre de statines, des médicaments qui réduisent le cholestérol actuellement prescrits pour traiter l’hypercholestérolémie. «Le cholestérol a déjà été impliqué auparavant dans le processus de la maladie d’Alzheimer, mais seulement en lien avec la pathologie amyloïde. Notre découverte indiquant que le cholestérol régule également les tauopathies était des plus inattendues», explique le Dr van der Kant. «En réduisant le taux de cholestérol grâce au traitement par statines, nous avons pu renforcer la dégradation de la protéine tau phosphorylée de tous les neurones dérivées de CSPi provenant de patients atteints de MA que nous avons examiné». Une autre découverte importante a été que l’effet du cholestérol sur les tauopathies correspondait, de façon indépendante, à l’effet du cholestérol sur la pathologie amyloïde. «Cela implique que les changements dans le métabolisme du cholestérol qui surviennent pendant la MA peuvent provoquer les tauopathies, même en l’absence d’une pathologie amyloïde. Ce qui signifie que le simple fait d’éliminer l’amyloïde du cerveau ne suffirait pas à arrêter la progression de la tauopathie». D’autre part, une approche thérapeutique pour normaliser le métabolisme du cholestérol pourrait éviter de façon efficace l’apparition aussi bien de la tauopathie que de la pathologie amyloïde. Contrairement à d’autres statines examinées lors de recherches précédentes, le Dr van der Kant a découvert que l’éfavirenz, un médicament contre le VIH, est spécifique au cholestérol cérébral et qu’il s’agirait d’un bon médicament candidat pour la MA. «Le fait que l’éfavirenz soit déjà un médicament commercialisé constitue un grand avantage, car il peut être directement redirigé pour la MA. À ce jour, nous élaborons la conception de ces médicaments et nous sollicitons des bourses de recherche et des autorisations pour des essais cliniques», conclut-il.
Mots‑clés
APPTOTAU, tauopathies, maladie d’Alzheimer, cholestérol, MA, CSPi
