Un farmaco anti-HIV per curare il morbo di Alzheimer?
I pazienti con AD condividono tutti una caratteristica comune: l’accumulo di placche di proteina beta-amiloide nel cervello. Ma finora tutti i tentativi degli scienziati di prevenire o rimuovere l’amiloide nel cervello dei pazienti con AD non sono riusciti a curare la malattia. Tutto questo, sostiene il dott. Rik van der Kant, ricercatore presso la VU di Amsterdam, suggerisce che le indagini future dovrebbero piuttosto concentrarsi su un altro cambiamento che notoriamente anticipa l’AD: la Patologia Tau. Questo processo vede le proteine formare i cosiddetti grovigli neurofibrillari, a partire dalle aree del cervello importanti per la memoria per poi diffondersi nel resto del cervello. «Riteniamo che la Tau potrebbe essere un obiettivo migliore, in quanto è strettamente associata alla morte neuronale e al declino cognitivo», spiega. Anche se è stato riconosciuto il suo ruolo fondamentale nell’AD, la Patologia Tau è in realtà molto più difficile da studiare rispetto all’accumulo di beta-amiloide. Mentre l’amiloide è generata da tutte le cellule del nostro corpo, la Tau è espressa solo nei neuroni e nei topi sviluppa un tipo di Patologia Tau diverso che non si verifica nei pazienti con AD. Solo l’esecuzione di test su un cervello umano può aiutare a comprendere i meccanismi in gioco, e il dott. Van der Kant ha scoperto un modo. «Abbiamo utilizzato una nuova tecnica con le cellule staminali che ha ricevuto il premio Nobel nel 2012: utilizzando un trucco genetico, cellule della pelle di pazienti o soggetti sani vengono riprogrammate a uno stato di cellule staminali. In tale stadio le cellule vengono denominate cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC). Queste iPSC possono quindi essere utilizzate per generare qualsiasi tipo di cellula, inclusa una scorta illimitata di neuroni. È interessante notare come questi neuroni mantengano le caratteristiche del paziente da cui sono derivatie che, nei neuroni derivati da iPSC dei pazienti con AD, sia possibile osservare un accumulo di Tau fosforilato (caratteristica della Patologia Tau dell’AD)», spiega. La ricerca di APPTOTAU consisteva nell’utilizzare questi neuroni iPSC AD per esaminare una libreria di oltre 1 600 farmaci, 40 dei quali si sono dimostrati in grado di ridurre efficacemente la Patologia Tau nella fase iniziale nei neuroni derivati da iPSC. Tali farmaci comprendevano un certo numero di statine, le sostanze utilizzate per abbassare i livelli ematici di colesterolo che vengono attualmente prescritte per l’ipercolesterolemia. «Il colesterolo è stato precedentemente implicato nel processo patologico dell’AD, ma solo in relazione alla Patologia amiloide. La nostra scoperta che il colesterolo regola anche la Patologia Tau era assolutamente inattesa», spiega il dott. van der Kant. «Riducendo i livelli di colesterolo attraverso il trattamento con le statine, potremmo migliorare la decomposizione della Tau fosforilata in tutti i neuroni derivati da iPSC dei pazienti AD che abbiamo testato». Un’altra scoperta importante è stata che l’effetto del colesterolo sulla Patologia Tau era correlato all’effetto del colesterolo sulla Patologia amiloide, ma indipendente da esso. «Ciò implica che i cambiamenti nel metabolismo del colesterolo, noti per essere presenti nell’AD, possono guidare la Patologia Tau anche in assenza di Patologia amiloide. Ciò significa che la semplice rimozione dell’amiloide dal cervello non sarebbe sufficiente ad arrestare la progressione della Patologia Tau». Un approccio terapeutico per normalizzare il metabolismo del colesterolo, d’altra parte, potrebbe prevenire efficacemente l’insorgenza sia della Patologia amiloide che di quella Tau. A differenza di altre statine testate in precedenti ricerche, il dott. Van der Kant ha scoperto che l’efavirenz, un farmaco per l’HIV, è specifico per il colesterolo cerebrale e sarebbe un buon farmaco candidato per l’AD. «Il fatto che l’efavirenz sia già un farmaco commercializzato ha il grande vantaggio di poter essere riproposto direttamente per l’AD. Siamo attualmente in procinto di progettare tali farmaci e applicarli alla ricerca e alle sperimentazioni cliniche», conclude.
