¿Un fármaco contra el VIH para curar la enfermedad de Alzheimer?
Todos los pacientes con EA comparten un mismo rasgo: la acumulación de placas de proteínas beta-amiloides en el cerebro. Sin embargo, hasta ahora los intentos de los científicos para prevenir o eliminar el amiloide en los pacientes con EA no han logrado curar la enfermedad. Esto, afirma el Dr. Rik van der Kant, investigador de la Universidad Libre de Ámsterdam, sugiere que las futuras investigaciones deberían pasar a centrarse en otro cambio que se sabe que antecede a la EA: la taupatía. Durante este proceso, se acumulan proteínas que forman ovillos neurofibrilares, comenzando en áreas del cerebro importantes para la memoria para extenderse a continuación a lo largo del resto del cerebro. «Creemos que la proteína tau podría ser una mejor diana, dado que está más íntimamente vinculada con la muerte neuronal y el deterioro cognitivo», explica. Si bien se dispone de muchos datos que señalan que desempeña un papel fundamental en la EA, la taupatía resulta mucho más difícil de estudiar que la acumulación de beta-amiloide. Mientras que el amiloide es generado por cualquiera de las células del cuerpo humano, la proteína tau solamente se expresa en las neuronas y, por su parte, los ratones desarrollan un tipo de taupatía que no se observa en los pacientes con EA. Las pruebas realizadas sobre el cerebro humano son las únicas que pueden ayudar a comprender los mecanismos implicados, y el Dr. van der Kant ha encontrado una nueva vía en este sentido. «Utilizamos una nueva técnica de células madre que recibió el premio Nobel en 2012: mediante un truco genético, las células cutáneas de pacientes o sujetos sanos se reprograman a un estado similar al de las células madre, en el que dichas células pasan a conocerse como células madre pluripotentes inducidas (CMPi). Estas CMPi se pueden utilizar para generar cualquier tipo de célula, incluido un suministro ilimitado de neuronas. Por si fuera poco, estas neuronas conservan las características del paciente del que se han obtenido y, en el caso de las neuronas derivadas de CMPi de pacientes con EA, se puede observar la acumulación de la proteína tau fosforilada (característica de la taupatía de la EA)», explica. La investigación de APPTOTAU consistió en utilizar estas neuronas derivadas de CMPi de pacientes con EA para cribar un conjunto formado por más de 1 600 fármacos. Se observó que más de cuarenta de ellos reducían la taupatía en fase temprana en las neuronas derivadas de CMPi. Entre ellos se incluían varias estatinas, fármacos hipocolesterolemiantes que se recetan en la actualidad para la hipercolesterolemia. «La implicación del colesterol en el proceso de la EA ya se había observado previamente, pero solamente en relación con la amiloidosis. Nuestro hallazgo de que el colesterol también regula la taupatía resultó ser algo completamente imprevisto», explica el Dr. van der Kant. «Al disminuir las concentraciones de colesterol mediante un tratamiento con estatinas, pudimos aumentar la degradación de la proteína tau fosforilada en todas las neuronas derivadas de CMPi de pacientes con EA que analizamos». Otro hallazgo importante fue que el efecto del colesterol sobre la taupatía estaba correlacionado con el efecto del colesterol sobre la amiloidosis, si bien era independiente de este. «Esto implica que los cambios en el metabolismo del colesterol que se sabe que se producen en los pacientes con EA pueden impulsar la taupatía incluso en ausencia de amiloidosis, lo cual supone que para detener la progresión de la taupatía no sería suficiente solo con eliminar el amiloide del cerebro». Por otra parte, un enfoque terapéutico destinado a normalizar el metabolismo del colesterol podría resultar eficaz para prevenir la manifestación de la amiloidosis y de la taupatía. Al contrario de lo sucedido con otras estatinas evaluadas en una investigación anterior, el Dr. van der Kant observó que el efavirenz, un fármaco contra el VIH, actúa específicamente sobre el colesterol cerebral, lo que hace de este un buen candidato para los pacientes con EA. «El hecho de que el efavirenz sea un fármaco que ya se comercializa en la actualidad tiene la importante ventaja de que se pueden ampliar sus indicaciones para incluir la EA. Actualmente estamos en proceso de diseñar estos fármacos y de solicitar una beca de investigación y la aprobación de ensayos clínicos», concluye.
