HIV-Medikament eröffnet Möglichkeiten zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit
Typisch bei Alzheimer ist die Akkumulation bzw. Ablagerung von Amyloid-Beta-Proteinen (Plaques) im Gehirn. Da es bislang allerdings noch nicht gelang, diese Akkumulation im Gehirn eines Alzheimer-Patienten zu verhindern oder die Amyloide zu entfernen, ist Heilung nicht in Sicht. Somit sollte der Schwerpunkt künftiger Forschungen eher auf einer anderen Veränderung liegen, wie Dr. Rik van der Kant erläutert, der an der VU Amsterdam forscht: und zwar auf der Tau- Pathologie als Vorstufe zu Alzheimer. Dabei formen sich Proteine zu Neurofibrillenbündeln, die in für das Gedächtnis wichtigen Bereichen des Gehirns entstehen und sich später in andere Hirnareale ausbreiten. „Tau könnte sich durchaus als Zielstruktur eignen, da es stärker mit neuronalem Zelltod und kognitivem Verfall assoziiert ist“, erklärt er. Obwohl die Schlüsselrolle von Tau-Proteinen bei Alzheimer erwiesen ist, sind sie deutlich schwieriger zu erforschen als die Amyloid-Beta-Akkumulation. Amyloidproteine werden in allen Körperzellen, Tau-Proteine hingegen nur in Neuronen exprimiert. Außerdem unterscheidet sich die Tau-Pathologie bei Mäusen und menschlichen Patienten mit Alzheimer. So können nur Tests am menschlichen Gehirn die relevanten Prozesse aufzeigen, und Dr. van der Kant entwickelte hierfür eine Methode. „Mit einer neuen Stammzelltechnik, die 2012 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurde, können wir nun Hautzellen von Patienten oder gesunden Probanden mit einem genetischen Trick in einen stammzellähnlichen Zustand umprogrammieren, in das so genannte iPSC-Stadium (induzierte pluripotente Stammzellen). Aus diesen iPSC können dann beliebige Zelltypen generiert werden, u. a. Neuronen in unbegrenzter Zahl. Interessanterweise behalten die Neuronen die Eigenschaften des Patienten, von dem sie stammen. Bei iPSC-abgeleiteten Neuronen von Alzheimer-Patienten lässt sich dann die Akkumulation phosphorylierter Tau-Proteine (charakteristisch für die Tau-Pathologie bei Alzheimer) beobachten“, erklärt er. APPTOTAU sollte nun mithilfe dieser Alzheimer-iPSC-Neuronen eine Bibliothek mit über 1 600 Medikamenten durchsuchen, von denen mehr als 40 Wirkstoffe die Tau-Pathologie bei iPSC-abgeleiteten Neuronen im Frühstadium deutlich reduzieren. Dies traf u. a. auf mehrere Statine (cholesterinsenkende Medikamente) zu, mit denen derzeit Hypercholesterinämie behandelt wird. „Es war bereits bekannt, dass Cholesterin am Alzheimer-Krankheitsprozess beteiligt ist, aber nur in Zusammenhang mit der Amyloid-Pathologie. Unsere Erkenntnis, dass Cholesterin auch die Tau-Pathologie reguliert, kam für uns durchaus unerwartet“, erklärt Dr. van der Kant. „Das Senken des Cholesterinspiegels durch Statine beschleunigte den Abbau phosphorylierter Tau-Proteine in allen von uns getesteten iPSC-derivierten Neuronen von Alzheimer-Patienten.“ Eine wichtige Erkenntnis war zudem, dass die Wirkung des Cholesterins auf die Tau-Pathologie mit der Wirkung auf die Amyloid-Pathologie korreliert und doch unabhängig davon ist. „Man kann also davon ausgehen, dass die Alzheimer-typischen Veränderungen im Cholesterinstoffwechsel die Tau-Pathologie begünstigen, selbst wenn noch keine Amyloid-Pathologie vorliegt. Eine einfache Entfernung der Amyloidablagerungen aus dem Gehirn würde also nicht ausreichen, um die Tau-Pathologie zu stoppen.“ Eine therapeutisch induzierte Normalisierung des Cholesterinstoffwechsels hingegen könnte die Entstehung von Amyloid- und Tau-Pathologien wirksam verhindern. Im Gegensatz zu anderen zuvor getesteten Statinen stellte Dr. van der Kant beim HIV-Medikament Efavirenz fest, dass es spezifisch den Cholesterinspiegel im Gehirn verändern kann und damit ein potenzieller Wirkstoff gegen Alzheimer wäre. „Der große Vorteil bei Efavirenz ist, dass es bereits auf dem Markt ist und damit direkt in die Alzheimer-Therapie einfließen könnte. Wir arbeiten derzeit an der Entwicklung solcher Medikamente, werben Forschungsmittel ein und beantragen klinische Studien“, schließt er.
