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Phase I/II Gene Therapy Trial of Fanconi anemia patients with a new Orphan Drug consisting of a lentiviral vector carrying the FANCA gene: A Coordinated International Action

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Una terapia génica segura y eficiente para los pacientes con anemia de Fanconi

Los investigadores del proyecto financiado con fondos europeos EuroFancoLen demostraron la viabilidad de los injertos de células corregidas fenotípicamente, lo cual abre la puerta al uso de la terapia génica para los pacientes con anemia de Fanconi (AF).

Salud

La AF es un síndrome hereditario raro que se caracteriza por un desarrollo temprano de insuficiencia de médula ósea y una mayor predisposición al cáncer. Desafortunadamente, el único tratamiento curativo conocido —el trasplante de células madre hematopoyéticas, CMH, de donantes sanos— presenta una serie de complicaciones. Además, dado que tan solo unos pocos pacientes con AF tienen un donante histocompatible, los investigadores prefieren tratar a los pacientes con AF-A a través de la corrección génica de CMH autólogas (los pacientes con AF-A son los que presentan mutaciones en el gen FANCA, el que tiene una mayor afectación). Según declara el doctor Juan Bueren, investigador del proyecto financiado con fondos europeos EuroFancoLen (Phase I/II Gene Therapy Trial of Fanconi anemia patients with a new Orphan Drug consisting of a lentiviral vector carrying the FANCA gene: A Coordinated International Action): «A pesar de ser prometedores, los avances en este tipo de tratamiento se han visto limitados principalmente por los problemas a la hora de recoger un número suficiente de CMH de la médula ósea de los pacientes con AF y también por las dificultades para corregir “ex vivo” la anomalía genética de las CMH muy frágiles de la AF». En este contexto, los investigadores del proyecto EuroFancoLen se propusieron desarrollar un ensayo de terapia génica que fuera seguro y eficaz para los pacientes con AF. Un método novedoso Durante el proyecto, se llevaron a cabo más de setenta diagnósticos genéticos y mutacionales en pacientes con AF. Estos diagnósticos incluían la secuenciación de exomas completos y, en caso de mutaciones con una relevancia clínica desconocida, estudios funcionales adicionales. «Nuestro objetivo era demostrar la seguridad y la eficacia de la aplicación de una terapia génica con vectores lentivíricos, un método totalmente novedoso para tratar a los pacientes con AF-A», explica el doctor Bueren. A partir de estos ensayos clínicos, el proyecto demostró primero la posibilidad de recoger unas cantidades clínicamente relevantes de células CD34+ empleando plerixafor y G-CSF, dos fármacos para la movilización de las CMH. El CD34 es un marcador conocido de las células madre derivadas de la médula ósea, especialmente de las CMH. A continuación los investigadores desarrollaron un procedimiento optimizado para corregir las células CD34+ movilizadas en sangre periférica de los pacientes con AF-A mediante la transducción con vectores lentivíricos. Se trata de un método terapéutico en el que se insertan los genes terapéuticos que han mutado en un determinado paciente. «Usando un procedimiento de transducción optimizado para las CMH de la AF, demostramos la capacidad de repoblar y la ventaja de la proliferación de las CMH corregidas cuando estas se trasplantan en ratones inmunodeficientes», detalla el doctor Bueren. Por último, los investigadores llevaron a cabo un ensayo de terapia génica para pacientes con AF-A basado en la transducción de células CD34+ movilizadas con plerixafor/G-CSF con el vector terapéutico, seguido de una infusión de estas células en pacientes sin afectación. Se abre una nueva puerta A pesar de ausencia de afectación, se ha observado una integración gradual de las células con los genes corregidos en la mayoría de los pacientes. En un paciente con el seguimiento más prolongado (treinta meses después de la infusión), la proporción de células con genes corregidos en sangre y en la médula ósea superaba el 50 %. En pacientes con unos niveles relativamente elevados de células corregidas, se observó una corrección patente en el comportamiento de los linfocitos T y las células madre de la médula ósea. Los investigadores también observaron una tendencia de mejora de la insuficiencia de médula ósea en estos pacientes. Además, no se detectó ninguna prueba de inserciones genotóxicas en ninguno de los pacientes tratados. «Estos ensayos mostraron la viabilidad del injerto con células corregidas fenotípicamente, lo cual abre la puerta al uso de la terapia génica en los pacientes con AF», añade el doctor Bueren. Actualmente los investigadores están trabajando para registrar un nuevo producto farmacológico consistente en células CD34+ autólogas corregidas genéticamente para pacientes con AF.

Palabras clave

EuroFancoLen, terapia génica, anemia de Fanconi (AF), células madre hematopoyéticas (CMH)

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