Bezpieczna i skuteczna terapia genowa dla pacjentów z niedokrwistością Fanconiego
Niedokrwistość Fanconiego (ang. Fanconi anaemia, FA) to rzadka, dziedziczna choroba charakteryzująca się wczesnym rozwojem defektów szpiku kostnego i zwiększoną podatnością na rozwój nowotworów. Niestety, jedyna znana obecnie terapia – przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. haematopoietic stem cells, HSC) od zdrowych dawców – wiąże się z wieloma komplikacjami. Co więcej, wziąwszy pod uwagę fakt, że tylko niewielka liczba pacjentów znajdzie zgodnego tkankowo dawcę, badacze preferują leczenie pacjentów FA-A (z mutacjami w najczęściej dotykanym tą chorobą genie FANCA) przez genetyczną korekcję autologicznych komórek HSC. „Choć tego rodzaju leczenie jest obiecujące, postępy poczynione w zakresie jego rozwoju są ograniczone”, mówi dr Juan Bueren, badacz pracujący w finansowanym przez UE projekcie EuroFancoLen (Phase I/II Gene Therapy Trial of Fanconi anemia patients with a new Orphan Drug consisting of a lentiviral vector carrying the FANCA gene: A Coordinated International Action). „Jest to związane przede wszystkim z trudnością w pobieraniu wystarczającej ilości komórek HSC ze szpiku kostnego od pacjentów z FA, ale też z trudnościami w procesie korygowania ex vivo genetycznych defektów niezwykle wrażliwych komórek FA HSC”. To właśnie z tym wyzwaniem mierzyli się naukowcy w projekcie EuroFancoLen, opracowując bezpieczną i skuteczną terapię genową dla pacjentów z FA. Innowacyjne podejście Podczas trwania projektu przeprowadzono ponad 70 genetycznych i mutacyjnych diagnoz pacjentów z FA. Diagnozy te obejmowały sekwencjonowanie całego genomu, a w przypadku mutacji o nieznanym znaczeniu klinicznym także dodatkowe badania funkcjonalne. „Naszym celem było wykazanie bezpieczeństwa i skuteczności przeprowadzania terapii genowej przy pomocy wektorów lentiwirusowych, co jest zupełnie nowym podejściem do leczenia pacjentów z FA-A”, wyjaśnia dr Bueren. Dzięki tym badaniom klinicznym badaczom pracującym w projekcie udało się wykazać możliwość pobrania kliniczne istotnych ilości komórek CD34+ przy użyciu dwóch mobilizujących komórki HSC leków: pleryksaforu i G-CSF. CD34 jest dobrze poznanym markerem komórek prekursorowych pochodzących ze szpiku kostnego, a w szczególności komórek HSC. Następnie badacze opracowali zoptymalizowaną procedurę korygowania zmobilizowanych komórek CD34+ z krwi obwodowej pacjentów z FA-A, poprzez transdukcję przy pomocy wektorów lentiwirusowych. Jest to metoda terapii genowej polegająca na insercji genów terapeutycznych, które u określonego pacjenta są zmutowane. „Wykorzystując zoptymalizowaną procedurę transdukcji na komórkach FA HSC wykazaliśmy, że skorygowane komórki HSC mają zdolność do odnowienia populacji komórkowej i proliferacji po transplantacji u myszy z niedoborem odporności”, mówi dr Bueren. Ostatecznie, naukowcy przeprowadzili badanie terapii genowej u pacjentów z FA-A w oparciu o transdukcję zmobilizowanych pleryksaforem/G-CSF komórek CD34+ zawierających wektor terapeutyczny. Następnie komórki takie podano pacjentom bez wcześniejszego kondycjonowania. Nowe możliwości Pomimo braku wcześniejszego kondycjonowania u większości pacjentów zaobserwowano progresywne przyjmowanie się skorygowanych genetycznie komórek. U jednego pacjenta, którego monitorowano najdłużej (30 miesięcy od wszczepienia), proporcja skorygowanych genetycznie komórek we krwi i szpiku kostnym przekroczyła 50 %. U pacjentów z relatywnie wysokim poziomem skorygowanych komórek, zaobserwowano widoczną korekcję zachowania limfocytów T i komórek prekursorowych szpiku kostnego. U tych pacjentów badacze zaobserwowali również tendencję do łagodniejszych defektów szpiku kostnego. Co najważniejsze, u żadnego z pacjentów poddanych temu leczeniu nie odnotowano insercji genotoksycznych. „Badania te wykazały, że możliwe jest przeszczepienie pacjentom fenotypowo skorygowanych komórek, co daje osobom chorym na FA nadzieję na leczenie przy pomocy terapii genowej”, dodaje dr Bueren. Obecnie naukowcy pracują nad rejestracją nowego produktu leczniczego dla pacjentów z FA składającego się z autologicznych, genetycznie skorygowanych komórek CD34+.
Słowa kluczowe
EuroFancoLen, terapia genowa, niedokrwistość Fanconiego (FA), macierzyste komórki krwiotwórcze (HSC)