Neue Bilder zeigen, wie die Grippe Gattungsgrenzen überwindet
Europäische Forscher haben ein dreidimensionales Bild eines Teils des Grippevirus erzeugt, der an der Übertragung von Krankheiten zwischen Vögeln und Menschen beteiligt ist, und so neue Möglichkeiten für Wege der Behandlung oder der Prävention der Grippe eröffnet. Die teilweise vom Fünften Rahmenprogramm (RP5) der EU geförderte Arbeit wurde im Magazin "Nature Structural and Molecular Biology" online veröffentlicht. Da weiterhin weltweit Ausbrüche des virulenten H5N1-Stamms der Vogelgrippe auftreten, bestehen hohe Befürchtungen, dass das Virus mutiert und es damit von Mensch zu Mensch übertragbar sein wird. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation gab es seit dem ersten Auftreten im Jahr 2003 274 bestätigte Fälle von mit H5N1 infizierten Menschen und 167 Todesfälle. Die meisten dieser Menschen lebten oder arbeiteten in enger Nachbarschaft mit infiziertem Geflügel. Sollte der Virus die Gattungsgrenze überwinden, könnte dies zu katastrophalen Auswirkungen führen. 1918 starben weltweit 50 Millionen Menschen während einer Grippe-Pandemie, ausgelöst durch eine Mutation in einem Geflügel-Stamm der Krankheit. Jetzt haben Wissenschaftler zum ersten Mal ein dreidimensionales Bild eines Teils des Polymerase-Proteins erzeugt, mit dem man besser verstehen kann, wie kleine Veränderungen in der Polymerase-Struktur dem Virus bei der Überwindung der Gattungsgrenze zwischen Vögeln und Menschen helfen könnten. Wenn sich ein Mensch oder ein Vogel erstmals mit der Grippe infiziert, beginnt der Virus, sich selber innerhalb der Wirtszelle zu reproduzieren. Polymerase spielt bei diesem Prozess eine Schlüsselrolle, da sie für das Kopieren des viralen Genoms und die Steuerung der Produktion seiner Proteine zuständig ist. Obwohl schon seit einiger Zeit bekannt ist, dass kleine Veränderungen von Teilen der Polymerase an der Übertragung von Vögeln auf menschliche Wirte beteiligt sind, macht die Beschaffenheit des Proteins seine Untersuchung sehr schwierig. "Viele Jahre lang haben Wissenschaftler versucht, die Polymerase der Grippe zu verstehen und nach Schwachstellen zu suchen, die mit Medikamenten angepeilt werden könnten", erklärt Darren Hart vom European Molecular Biology Laboratory (EMBL), einer der Autoren der Abhandlung. "Aber niemand konnte ausreichend Protein erhalten, um seine Struktur zu analysieren." Um eine Probe des Proteins zu erhalten, haben die Forscher eine neue Selektionstechnik entwickelt, genannt "expression of soluble proteins by random incremental truncation" (ESPRIT - Expression lösbarer Proteine durch zufällige inkrementelle Verkürzung). "Wir haben eine Methode für den Einsatz von Robotern zur Überprüfung Zehntausender von experimentellen Bedingungen entwickelt und einen Teil der Grippe-Polymerase entdeckt, mit dem wir arbeiten konnten", erklärte Dr. Hart. "Es ist ein kleiner Teil des gesamten Proteins, aber er bietet interessante Einblicke in seine Funktionsweise und wie Mutationen die Bandbreite von Wirten beeinflussen könnten." Untersuchungen der Atomstruktur des Proteins haben ein bisher übersehenes Signal enthüllt, das vom menschlichen Transportprotein Importin Alpha erkannt wird. Bei der Erkennung des Signals transportiert Importin Alpha die Polymerase in den Zellkern, wo das genetische Material des Virus repliziert wird. Durch den Einsatz der hoch intensiven Röntgenstrahlungsquelle der Europäischen Synchrotronstrahlungsanlage waren die Forscher in der Lage, ein hochauflösendes Bild zu erzeugen, wie die Polymerase und das Importin Alpha miteinander interagieren. Die Bilder zeigten, dass sich die Mutationen, die bekanntlich an der Übertragung der Vogelgrippe auf den Menschen beteiligt sind, innerhalb oder sehr nah zu dieser Interaktion befanden. Nach Ansicht der Forscher könnten diese Mutationen die Fähigkeit des Virus, sich in unterschiedlichen Gattungen zu replizieren, durch Einwirkung auf die Effizienz des Zelltransports beeinflussen. "Eingriffe in die Polymerase-Funktion könnten neue Wege zur Behandlung oder Prävention von Grippe bieten, aber hierzu ist ein detailliertes Bild der übrigen Polymerase notwendig", erklärt Stephen Cusack, Leiter des EMBL-Labors in Grenoble. Thema des von der EU geförderten FLUPOL-Projekts, das vom EMBL koordiniert wird und eine Laufzeit von drei Jahren hat, ist die Gewinnung weiterer Informationen über das Polymerase-Protein. Es ist eines von 17 Projekten, die im letzten Jahr nach einem speziellen Aufruf zur Vorschlagseinreichung unter dem Sechsten Rahmenprogramm (RP6) zur Finanzierung ausgewählt wurden. "Durch gemeinsame Bemühungen mit anderen europäischen Laboratorien und mit der finanziellen Unterstützung der Europäischen Kommission werden wir sowohl die Struktur als auch die Funktion dieses Hauptangriffspunkts für Arzneimittel untersuchen und versuchen, weitere an der Übertragung von Vögeln auf den Menschen beteiligte Mutationen zu beschreiben.