Erforschung von Hautkrebs an neuem Zebrabärblingsmodell
Wissenschaftler im Vereinigten Königreich und in der Schweiz haben mit PI3K (Phosphoinositid 3-Kinase) einen Signalweg entdeckt, der bei der Behandlung aggressiver Tumorerkrankungen relevant sein könnte. Die Ergebnisse ihrer Studien an durchsichtigen Zebrabärblingen veröffentlichten die Forscher im Fachblatt "Disease Models and Mechanisms". Das kutane Melanom ist ein aggressiver Hautkrebs, der in Nordeuropa, Nordamerika und Australien auf dem Vormarsch ist und dessen Inzidenzrate stärker als bei allen anderen Hautkrebserkrankungen steigt. Die Standardtherapie für diese Art von Krebs ist die operative Entfernung. Bilden sich jedoch Metastasen in anderen Organen, was bei 20% aller Tumoren der Fall ist, schrumpft die Lebenserwartung des Patienten auf ca. 6 Monate. Den Forschern zufolge "ist es dringend notwendig, die molekularen Ursachen dieser Erkrankung genauer zu verstehen, um bessere Therapien entwickeln zu können." Teilung und Migration von Zellen sowie Zelltod unterliegen komplexen Signalmustern, die über verschiedene Signalwege übertragen werden. Wenn in dieser Übertragungskette Moleküle mutieren und ihre ursprüngliche Funktion einbüßen, entstehen oftmals Krebserkrankungen. Die Arbeitsgruppe der Universität Manchester, Vereinigtes Königreich, und des Universitätskrankenhauses Zürich, Schweiz, untersuchte zwei Signalmoleküle beim Zebrabärbling: das Signalmolekül Raf, das fast immer in Melanozyten (Pigmentzellen) sowohl maligner (bösartiger) als auch benigner (gutartiger) Tumoren aktiviert ist, und das Signalmolekül PI3K, das zumeist in malignen Hauttumoren aktiviert ist. Beide Moleküle spielen eine Rolle im Ras-Signalweg. Im Rahmen der Studie sollte die Funktion von Raf und PI3K in zwei "deregulierten" Ras-Signalwegen untersucht werden, die zur Entstehung von Neoplasien (Krebsvorstufen) beitragen. Den Forschern zufolge sind die Melanozyten von Fischen denen von Menschen sehr ähnlich, und ebenso ähneln Veränderungen in den Melanomzellen der tropischen Süßwasserfischart Xiphophorus denen humaner Melanome aufs erstaunlichste. Frühere Experimente am Zebrabärbling (ebenfalls ein Süßwasserfisch) hatten belegt, dass bereits durch die Aktivierung eines bestimmten Raf-Signalwegs Neoplasien in Melanozyten entstehen können. Zur genaueren Erforschung der beiden deregulierten Wege generierten die Wissenschaftler verschiedene Zebrabärblingsmodelle, um Melanome mit unterschiedlich gestörten Ras-Signalwegen zu untersuchen. Bei der Analyse eines kanzerogenen Ras-Signalwegs (HRAS G12V) in den Melanozyten der Fische entdeckten sie, dass allein dieser bereits zur malignen Entartung führt. Anschließend untersuchten sie, welche Ras-Signalwege für die Entstehung von Tumoren und welche für deren maligne Entartung zuständig sind. Dabei fanden sie heraus, dass der Raf-Mek-Erk-Signalweg für Neoplasien in Melanozyten und PI3K für deren maligne Progression verantwortlich ist. In den Versuchen reagierten die Zebrabärblinge auf Veränderungen in den Signalwegen ähnlich wie Menschen. Interessanterweise zeigten die mutierten Fische in zweiter Generation ein abnormes Melanozytenwachstum, das dem familiären atypischen Nävus und Melanom (FAMM-Syndrom) beim Menschen gleicht. Durch die Generierung weiterer Mutationen in den Signalmolekülen identifizierten die Forscher in den Fischen darüber hinaus einen Signalweg, der die Wirkung von Ras-Mutationen auf die Tumorprogression reduziert. Das neue Zebrabärblingsmodell eignet sich ausgezeichnet zur Erforschung der Tumorgenese an lebenden Organismen. Da Zebrabärblinge klein, fast völlig durchsichtig, leicht vermehrbar und unkompliziert in der Haltung sind, lassen sich an dem Modell sehr gut die Ursachen für die Entstehung kutaner Melanome erforschen, was zukünftige neue Therapiemöglichkeiten eröffnen kann.
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