Descubierto un nuevo mecanismo de regulación génica en humanos
Científicos de Alemania, España y Francia afirman que para producir proteínas es necesario transcribir un gen codificador de éstas a un ácido ribonucleico (ARN) y reducirlo en el «proceso de splicing» hasta lograr un modelo adecuado. En un artículo publicado en Nature estos investigadores aportan datos nuevos sobre la forma en la que la proteína U2AF permite que esto suceda. La investigación recibió fondos de tres proyectos europeos amparados en el Sexto Programa Marco (6PM) por un valor total de 25,4 millones de euros. Dirigidos por el Centro Helmholtz de Múnich y la Universidad Técnica de Múnich (ambos en Alemania), los investigadores descubrieron que la proteína U2AF da lugar al ARN premensajero, que ejerce de patrón para la síntesis de otras proteínas en el organismo. El ARN premensajero debe transcribirse en primera instancia a partir del ácido desoxirribonucleico (ADN). Distintas proteínas, que los expertos denominan factores de empalme o de splicing, deben colaborar para garantizar el éxito de la unión, la cual es determinante para el sistema central de la biología molecular. Los datos genéticos se mueven en una dirección: del ADN al ARN y desde ahí hacia las proteínas. Existe una estructura específica contenida en los genes del genoma humano. Existen zonas de exones clave entre las que se intercalan zonas que los investigadores denominan intrones y que portan datos irrelevantes que no codifican la proteína correspondiente. Varios miembros del equipo evaluaron la U2AF, un factor de splicing compuesto por dos módulos estructurales que se une al ARN cerca de la zona de separación entre intrones y exones. La copia de ARN premensajero atraviesa un proceso de splicing y los intrones se eliminan. De esta forma el ARN mensajero resultante sólo cuenta con exones, que codifican la secuencia de aminoácidos de una proteína concreta. «La estructura espacial de la proteína U2AF mantiene una alternancia entre posiciones abiertas y cerradas», explicó el profesor Michael Sattler, director del Instituto de Biología Estructural del Centro Helmholtz de Múnich y profesor de espectroscopía de resonancia magnética nuclear biomolecular de la TUM. «Una secuencia coincidente de ARN en el intrón provoca que la U2AF adopte una conformación abierta que activa el empalme y da como resultado la eliminación del intrón.» Según los investigadores, la secuencia de ARN del intrón determina la efectividad con la que se puede activar este cambio de su conformación. Un proceso de selección de conformación contribuye a desplazar el equilibrio entre la forma abierta y la forma cerrada de la proteína U2AF. De hecho, el ARN se une a una fracción minúscula de la conformación abierta existente con independencia de la presencia o ausencia de ARN. El equipo entiende que otros mecanismos similares pueden contribuir en gran medida a la regulación de varias rutas de señalización en la célula. «Nuestros resultados indican que los dominios RRM tándem de la U2AF65 no actúan únicamente como soporte de unión, sino que también poseen una función activa en la relación cuantitativa entre la fuerza del tracto Py, el reconocimiento del punto de empalme y el ensamblado del spliceosoma», indican los autores en su artículo. «La selección conformacional multidominio de los estados abiertos permite que los dominios RRM tándem ejerzan como reóstato molecular de la actividad de U2AF durante los primeros pasos de la actividad de splicing, iniciando una competencia por RRM1 entre la unión de RRM2 (autoinhibición en una conformación cerrada) y ARN (activación por una conformación abierta). Esto genera un filtro selectivo que impide la una unión promiscua de ARN y la conformación del spliceosoma, pues los ligandos del tracto Py de mayor afinidad permiten contrarrestar mejor el coste energético necesario para que se unan ambos dominios RRM.» El estudio recibió fondos de los siguientes proyectos comunitarios pertenecientes al área temática «Ciencias de la vida, genómica y biotecnología aplicadas a la salud» del 6PM: 3D-REPERTOIRE, FSG-V-RNA, y EURASNET. 3D-REPERTOIRE («Un enfoque multidisciplinario para determinar las estructuras de complejos proteínicos en un organismo modelo») recibió 13 millones de euros de financiación. FSG-V-RNA («Genómica funcional y estructural de ARN vírico») recibió 2,4 millones de euros y EURASNET («Red de excelencia europea sobre splicing alternativo») recibió 10 millones de euros.Para más información, consulte: Nature: http://www.nature.com/(se abrirá en una nueva ventana) Centro Helmholtz de Múnich: http://www.helmholtz-muenchen.de/en/start/index.html(se abrirá en una nueva ventana)
Países
Alemania, España, Francia