Mechanismus in der Regulation menschlicher Gene entdeckt
Wissenschaftler aus Deutschland, Spanien und Frankreich haben nun erkannt, dass ein codierendes Protein in RNA umgeschrieben und beim "Spleißen" zur korrekten Matrize verkürzt werden muss, um ein Protein zu bilden. In ihrer jüngsten Studie, die in der Fachzeitschrift Nature präsentiert wurde, bieten die Forscher einen Einblick in die Frage, wie das U2AF -Protein, diesen Prozess ermöglicht. Die Forschung wurde über drei EU-Projekte in einer Höhe von insgesamt 25,4 Mio.EUR unter dem Sechsten Rahmenprogramm (RP6) finanziert. Unter der Leitung des Helmholtz Zentrums München und der Technischen Universität München(TUM) in Deutschland haben die Forscher aufgedeckt, wie das Protein U2AF das Spleißen der prä-mRNA zur mRNA (Boten-Ribonukleinsäure) ermöglicht, die als Matrize für die Proteinsynthese im Körper dient. Zunächst wird von der genetischen Information der Desoxyribonukleinsäure (DNA) die prä-mRNA abgeschrieben. Verschiedene Proteine, sogenannte Spleißfaktoren, müssen zusammenwirken, damit das Spleißen, das eine entscheidende Rolle im zentralen System der Molekularbiologie einnimmt, erfolgreich ist. Dabei werden genetische Informationen in eine Richtung verschoben, von DNA zur RNA und dann auf die Proteine. Die Gene im menschlichen Genom liegen in einer besonderen Sturktur vor. Es wechseln sich Abschnitte mit relevanten Informationen (Exons) und solchen mit irrelevanten Informationen, die die Forscher als Introns bezeichnen, ab. Einige Mitglieder des Team bewerteten U2AF, den Spleißfaktor, der aus strukturellen Modulen besteht und nahe der Schnittstelle zwischen Intron und Exon an die RNA bindet. Die prä-mRNA-Kopie wird gespleißt und die Introns entfernt. Die mRNA besteht dann nur noch aus Exons, die eine Aminosäuresequenz eines bestimmten Proteins codieren. "Die Raumstruktur des U2AF Proteins wechselt zwischen einer geschlossenen und einer offenen Form", erklärt Professor Dr. Michael Sattler, Direktor des Instituts für Strukturbiologie am Helmholtz Zentrum München und Professor für biomolekulare NMR Spektroskopie an der TUM. "Eine passende RNA-Sequenz im Intron bewirkt, dass U2AF die offene Form einnimmt, die das Spleißen aktiviert und zum Ausschneiden des Introns führt." Den Forschern zufolge bestimmt die RNA-Sequenz des Intron wie effektiv diese Konformationsänderung ausgelöst werden kann. Durch Konformationsselektion wird eine Verschiebung des Gleichgewichtes zwischen der geschlossenen und offenen Form des U2AF Protein hervorgerufen. Die RNA bindet dabei an eine winzige Fraktion der offenen Form, die in geringem Maße schon ohne Gegenwart der RNA existiert. Die Wissenschaftler vermuten, dass ähnliche Mechanismen eine wichtige Rolle für die Regulation vieler anderer Signalwege in der Zelle einnehmen. "Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass die RRM-Bereiche von U2AF65 nicht nur als Bindegerüst dienen sondern stattdessen eine aktive Rolle dabei spielen, die Stärke des Py-Trakts mit dem Ort des Spleißens und der Spleißosombildung quantativ in Zusammenhang zu bringen", so die Autoren. "Die Konformationsselektion der offenen Formen über multiple Bereiche hinweg erlaubt es den Tandem-RRM-Bereichen als molekulare Rheostaten zu funktionieren. Dies betrifft die U2AF-Aktivität während der ersten Phase des Spleißens und schließt einen Wettstreit um RRM1 zwischen dem bindenden RRM2 (Autoinhibition in geschlossener Form) und RNA (Aktivierung durch eine offene Form) ein. Dadurch entsteht ein Selektionsfilter gegen wahllose RNA-Bindung und Spleißosombildung, da die Liganden des Py-Trakts den Energieaufwand besser auffangen können, der benötigt wird, damit beide RRM-Bereich binden können." Die Studie wurde von folgenden EU-Projekten unter dem Themenbereich "Biowissenschaften, Genomik und Biotechnologie für die Gesundheit" des RP6 finanziert: 3D-REPERTOIRE, FSG-V-RNA, and EURASNET. 3D-REPERTOIRE ("A multidisciplinary approach to determine the structures of protein complexes in a model organism") wurde mit 13 Mio. EUR finanziert. FSG-V-RNA ("Functional and structural genomics of viral RNA") erhielt 2,4 Mio. EUR während EURASNET ("European alternative splicing network of excellence" mit 10 Mio. EUR finanziert wurde.Weitere Informationen finden Sie unter: Nature: http://www.nature.com/(öffnet in neuem Fenster) Helmholtz Zentrum München: http://www.helmholtz-muenchen.de(öffnet in neuem Fenster)
Länder
Deutschland, Spanien, Frankreich