Mechanizm regulacji genów człowieka odkryty
Naukowcy z Francji, Hiszpanii i Niemiec twierdzą, że trzeba transkrybować gen kodujący białka w kwas rybonukleinowy (RNA) i w "procesie splicingu" skrócić do prawidłowej matrycy, aby móc wytwarzać białka. W toku ostatnich badań, których wyniki zaprezentowano w czasopiśmie Nature, naukowcy dostarczają nowych informacji, jak białko U2AF umożliwia ten proces. Prace zostały częściowo dofinansowane z trzech unijnych projektów na łączną kwotę 25,4 mln EUR z budżetu Szóstego Programu Ramowego (6PR). Pracujący pod kierunkiem Helmholtz Zentrum München i Politechniki w Monachium (TUM) w Niemczech naukowcy odkryli, jak białko U2AF stwarza odpowiednie warunki pre-matrycowemu RNA (pre-mRNA), które pełni rolę matrycy dla syntezy białek w organizmie. Najpierw musi nastąpić transkrypcja pre-mRNA z kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA). Różne białka, które eksperci nazywają czynnikami splicingowymi, muszą pracować razem, aby zapewnić powodzenie splicingu, który odgrywa kluczową rolę w ośrodkowym systemie biologii molekularnej. To oznacza, że dane genetyczne poruszają się w jednym kierunku - od DNA do RNA, a następnie do białek. W genach genomu człowieka istnieje specyficzna struktura. Obszary z kluczowymi eksonami rozmieszczone są na przemian z obszarami nazywanymi przez naukowców intronami, zawierającymi nieistotne dane, które nie kodują odpowiadającego im białka. Niektórzy członkowie zespołu przeanalizowali U2AF - czynnik splicingowy, który składa się z dwóch modułów strukturalnych i wiąże się z RNA w pobliżu granicy intron-ekson. Następuje splicing kopii pre-mRNA i usunięcie intronów. A zatem mRNA, które pozostało, składa się wyłącznie z eksonów kodujących sekwencję aminokwasów danego białka. "Struktura przestrzenna białka U2AF występuje na przemian w konformacji zamkniętej i otwartej" - wyjaśnia profesor Michael Sattler, kierownik Instytutu Biologii Strukturalnej przy Helmholtz Zentrum München i profesor biomolekularnej spektroskopii NMR [nuklearnego rezonansu magnetycznego] na TUM. "Pasująca sekwencja RNA w intronie powoduje, że U2AF przyjmuje konformację otwartą, która aktywuje splicing i ostatecznie prowadzi do usunięcia intronu." Zdaniem naukowców sekwencja RNA intronu determinuje, na ile skutecznie ta zmiana konformacyjna może zostać aktywowana. Proces selekcji konformacyjnej pomaga wprowadzić zmianę w równowadze między zamkniętą a otwartą formą białka U2AF. W efekcie RNA wiąże się z niewielką, istniejącą frakcją otwartej konformacji, niezależnie od obecności lub nieobecności RNA. Naukowcy są przekonani, że podobne mechanizmy mogą wnosić znaczący wkład w regulację wielu innych ścieżek sygnałowych w komórce. "Nasze wyniki wskazują, że tandem domen RRM U2AF65 nie działa po prostu jak rusztowanie wiążące, tylko pełni aktywną rolę w ilościowym wiązaniu stężenia reszty Py z rozpoznaniem miejsca splicingowego i składaniem spliceosomu" - czytamy w artykule. "Wielodomenowa selekcja konformacyjna otwartych stanów umożliwia tandemowi domen RRM funkcjonowanie jako molekularny reostat w związku z aktywnością U2AF na początkowych etapach splicingu, pociągając za sobą rywalizację o RRM1 między RRM2 (autoinhibicją w zamkniętej konformacji) a RNA (aktywacją przez otwartą konformację). To zapewnia filtr selektywności przeciw przypadkowemu wiązaniu RNA i składaniu spliceosomu, gdyż ligandy reszt Py o bliższym powinowactwie są sprawniejsze w przeciwdziałaniu cenie energetycznej potrzebnej obydwu domenom RRM do wiązania." Badania zostały dofinansowane z następujących, unijnych projektów realizowanych w ramach tematu "Nauki o życiu, genomika i biotechnologia na rzecz zdrowia" 6PR: 3D-REPERTOIRE, FSG-V-RNA i EURASNET. Projekt 3D-REPERTOIRE (Interdyscyplinarne podejście do określania budowy kompleksów białkowych w organizmie modelowym) otrzymał dofinansowanie na kwotę 13 mln EUR. Projekt FSG-V-RNA (Funkcjonalna i strukturalna genomika wirusowego RNA) uzyskał wsparcie w wysokości 2,4 mln EUR, a projekt EURASNET (Europejska sieć alternatywnego splicingu) został dofinansowany na kwotę 10 mln EUR.Więcej informacji: Nature: http://www.nature.com/(odnośnik otworzy się w nowym oknie) Helmholtz Zentrum München: http://www.helmholtz-muenchen.de/en/start/index.html(odnośnik otworzy się w nowym oknie)
Kraje
Niemcy, Hiszpania, Francja