Wissenschaftler erforschen Diabetes bei Slowaken
Ursache für monogene Diabetes sind Mutationen einiger weniger Gene, was zur einer Störung der Insulinproduktion führt. Rund die Hälfte der Patienten mit monogener Diabetes scheint eine Mutation des Glucokinase-Gens (GCK) in sich zu tragen. Bisher wurden über 600 GCK-Mutationen entdeckt, wobei es sich bei rund 65% um sogenannte Missense-Mutationen handelt, d. h. eine genetische Veränderung, die zur Substitution einer Aminosäure in einem Protein durch eine andere führt. Forscher aus der Slowakei und dem Vereinigten Königreich haben nun die minimale Prävalenz der GCK-monogenen Diabetes bei Slowaken bestimmt. Sie sequenzierten GCK bei 100 Slowaken mit einem Phänotypen, der mit der GCK-monogenen Diabetes übereinstimmt. Darüber hinaus untersuchte das Team mithilfe von Familien- und Funktionsstudien, wie die identifizierten Varianten die Krankheit auslösen. Die Studie kam in der Fachzeitschrift PLoS ONE zur Veröffentlichung und wurde über das CEED3-Projekt ("Collaborative European effort to develop diabetes diagnostics") finanziert, das 3 Mio. EUR unter dem Themenbereich Gesundheit des Siebten Rahmenprogramms der EU (RP7) erhielt. Forscher vom Institut für experimentelle Endokrinologie, des Kinderdiabeteszentrums und des Zentrums für molekulare Medizin an der slowakischen Akademie der Wissenschaften sowie vom Oxford Zentrum für Diabetes, Endokrinologie und Stoffwechsel und des Oxford biomedizinischen Forschungszentrums an der Universität Oxford im Vereinigten Königreich identifizierten bei 36 Familien 22 Mutationen, von denen sieben neu waren. Nach Durchführung einer bioinformatischen Analyse prädizierten die Forscher alle 22 Missense-Mutationen, die Schäden verursachten. In der Summe wurden neun Mutationen funktionell evaluiert. Bei sieben Mutanten wurde eine Pathogenität mit augenscheinlich niedriger Glucokinaseaktivität festgestellt. Nach Aussage der Forscher liegt die minimale Prävalenz der GCK-monogenen Diabetes bei slowakischen Patienten mit Diabetes bei 0,03%. Die Identifikation von Patienten mit GCK-monogener Diabetes (auch Altersdiabetes bei Jugendlichen oder MODY genannt) ist so wichtig, weil diese Diagnose Auswirkungen auf die klinische Behandlung und die Prognose hat. Dies betrifft auch die Familienmitglieder der Patienten. "Wir haben 100 slowakische Probanden mit einem der GCK-monogenen Diabetes entsprechenden Phänotyp untersucht und in 36% (36/100) der Fälle Varianten entdeckt", schreiben die Autoren in ihrer Studie. "Die Mehrheit (77%) der Varianten sind Missense-Mutationen und eine aktuelle Studie konnte belegen, wie wichtig die Verwendung einer Kombination aus Familien-, Bioinformatik- und Funktionsstudie ist, um die Pathogenität korrekt zuordnen zu können." Die Forscher wählten alle neuen Missense-Mutationen aus sowie jene, bei denen die Bioinformatikanalyse keinen klaren Konsensus über die Pathogenität ergeben hatte, untersuchten diese weiter und ließen sie genetische und in silico Studien durchlaufen. "Wir berechneten die minimale Prävalenz der GCK-monogenen Diabetes bei Slowaken von 20,0 Fällen vor Millionen, was mehr ist als die zwei jüngsten Studien aus dem Vereinigten Königreich ergeben hatten", so die Autoren. "Auch diese Zahl ist aller Wahrscheinlichkeit nach eine Unterschätzung, da ein erheblicher Teil der Fälle nicht diagnostiziert wird, weil die GCK-monogene Diabetes eine überwiegend asymptomatische Störung ist." Da die Symptome nicht immer offensichtlich sind, müssen nach Ansicht der Forscher Bevölkerungsstudien durchgeführt werden, um die Prävalenz der GCK-Mutationen exakt zu bestimmen. "Interessanterweise waren zwei nicht-synonyme Mutationen, L315H und I436N, bisher nur bei tschechischen Familien entdeckt worden und eine aktuelle Studie ergab, dass L315H eine der prävalentesten GCK-Mutationen in der tschechischen Bevölkerung sind", schreiben die Autoren. "Diese Erkenntnisse sprechen für eine mögliche Existenz des Gründereffekts bei slowakischen und tschechischen Familien." Nach Ansicht der Forscher liefern diese Erkenntnisse die erste Evaluation der Prävalenz der GCK-monogenen Diabetes in der Slowakei und zeigen, dass Familien-, Bioinformatik- und Funktionsstudien in Kombination miteinander verwendet werden können, um die Pathogenität der Missense-GCK-Mutationen zuzuordnen.Weitere Informationen finden Sie unter: Slowakische Akademie der Wissenschaften: http://www.sav.sk/?lang=en(öffnet in neuem Fenster) Universität Oxford: http://www.ox.ac.uk/(öffnet in neuem Fenster)
Länder
Slowakei, Vereinigtes Königreich