La traducción proteica aporta claves para la lucha contra enfermedades
La expresión génica es un proceso complejo en el que intervienen muchos pasos de regulación. Las proteínas de unión de ARN (RBP, por sus siglas en inglés) desempeñan un papel fundamental en el reconocimiento y la posterior traducción de las moléculas de ARNm formando complejos de ribonucleoproteínas (RNP) y coordinando todas las etapas de regulación por las que pasan las moléculas de ARN.
Una metodología innovadora para el estudio del ARN
Para arrojar luz en el proceso de traducción, los científicos del proyecto financiado con fondos europeos TRANSLATE investigaron las interacciones proteína-ARN y ARN-ARN que tienen lugar en el interior de las células. Para identificar las relaciones proteína-ARN con alta resolución, desarrollaron nuevas técnicas que integran la bioquímica y la biología computacional y se basaron en una metodología desarrollada durante el proyecto anterior CLIP, financiadopor el Consejo Europeo de Investigación (CEI). «La idea consistía en comprender cómo responden las células a determinados tipos de señales regulando la traducción y, por tanto, la expresión génica», explica el doctor Jernej Ule, coordinador del proyecto. Los métodos que se generaron se basan en el método iCLIP, que utiliza el entrecuzamiento y la inmunoprecipitación por UV para purificar fragmentos cortos de ARN unidos a una proteína específica y, posteriormente, identifica estos fragmentos por secuenciación. Los investigadores desarrollaron un nuevo método, denominado iCLIP híbrido (hiCLIP, por sus siglas en inglés), para estudiar cómo la estructura secundaria de los ARN define la composición y función de las RNP, lo cual condujo al descubrimiento de duplicadores de «gran alcance» que conectan regiones que están sorprendentemente alejadas dentro de la misma molécula de ARNm. Según Ule, este hallazgo «proporcionó una visión imprevista de las conformaciones estructurales complejas de ARNm humanos que podrían dar lugar a un proceso de compactación de ARN similar a un origami». Estos duplicadores de ARN están unidos por las Staufen 1 y 2, unas proteínas que reconocen el ARN de doble cadena principalmente en la región 3’ sin traducir (3’UTR, por sus siglas en inglés) del ARNm, donde pueden participar en el control de la estabilidad, la traducción y la localización del ARNm en las células.
Posible impacto de las interacciones ARN-ARN
Los investigadores estudiaron cómo las células modifican los duplicadores de ARN y las interacciones ARN-ARN como respuesta a las señales celulares para controlar la traducción de ARNm en nuevas proteínas. Dicho estudio aportó información sobre los mecanismos fundamentales subyacentes a la regulación de la traducción y su importancia para la rápida remodelación de la expresión génica como respuesta al estrés. Los métodos iCLIP e hiCLIP servirán como base para descubrir muchas más interacciones proteína-ARN y ARN-ARN que desempeñan funciones importantes en biología. Los planes para el futuro incluyen investigaciones sobre las funciones que desempeñan la estructura del ARNm y las RNP que tienen unidas en el desarrollo y las enfermedades. «El siguiente paso será estudiar la dinámica de los complejos proteína-ARN en el desarrollo y cómo las mutaciones en las proteínas de unión de ARN alteran el ensamblaje y la función de estos complejos», prevé el doctor Ule. Este será el tema del proyecto RNPdynamics que cuenta con la próxima subvención avanzada del CEI. Dado que muchas de las enfermedades humanas están relacionadas con defectos en la traducción del ARNm, los mecanismos revelados por TRANSLATE podrían estar implicados en algunas de estas enfermedades. Además, las mutaciones que provocan cáncer o enfermedades neurodegenerativas, como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) suelen darse en las RBP, lo cual destaca la importancia clínica de los hallazgos del estudio de TRANSLATE.
Palabras clave
TRANSLATE, proteína, traducción, ARNm, proteínas de unión de ARN (RBP), secuencia, iCLIP, hiCLIP, complejos de ribonucleoproteínas (RNP), esclerosis lateral amiotrófica, cáncer
