La traduction des protéines fournit des indices pour lutter contre les maladies
L’expression génétique est un processus complexe qui implique de nombreuses étapes de régulation. Les protéines de liaison à l’ARN (RBP) jouent un rôle central dans la reconnaissance et la traduction ultérieure des molécules d’ARNm en formant des complexes de ribonucléoprotéines (RNP) et en coordonnant toutes les phases de régulation des molécules d’ARN.
Une méthodologie innovante pour étudier l’ARN
Pour faire la lumière sur le processus de traduction, les scientifiques du projet TRANSLATE, financé par l’UE, ont étudié les interactions protéine-ARN et ARN-ARN ayant lieu à l’intérieur des cellules. Afin d‘identifier les associations entre l’ARN et les protéines à haute résolution, ils ont élaboré de nouvelles techniques qui intègrent la biochimie et la biologie informatique et reposent sur une méthodologie développée dans le cadre du projet précédent, CLIP, financé par le CER. «L’idée consistait à comprendre la manière dont les cellules répondent à des types spécifiques de signaux en régulant la traduction et, par conséquent, l’expression génétique», explique le Dr Jernej Ule, coordinateur du projet(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre). Les techniques générées s’appuient sur la méthode iCLIP(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), qui utilise la réticulation UV et l’immunoprécipitation pour purifier des fragments courts d’ARN liés à une protéine spécifique, puis identifier ces fragments par séquençage. Les chercheurs ont développé une nouvelle méthode, appelée iCLIP hybride (hiCLIP), pour étudier la manière dont la structure secondaire des ARN définit la composition et la fonction des RNP. Cette méthode a entraîné la découverte de duplex «longue portée» reliant des régions étonnamment éloignées à l’intérieur de la même molécule d’ARNm. Selon le Dr Ule, cela «a fourni une perspective inattendue sur les conformations structurelles complexes de l’ARN humain, susceptibles de conduire à un processus de compression de l’ARN semblable à un origami». Ces duplex d’ARN sont liés par les protéines Staufen 1 et 2, qui reconnaissent l’ARN à double brin principalement dans la région 3’ non traduite (3’UTR) des ARNm, où elles participent au contrôle de la stabilité, la traduction et la localisation de l’ARNm dans les cellules.
Répercussions potentielles des interactions ARN-ARN
Les chercheurs ont étudié la manière dont les cellules modifient les duplex ARN et les interactions ARN-ARN en réponse aux signaux cellulaires pour contrôler la traduction d’ARNm en nouvelles protéines. Ces études ont fourni un aperçu des mécanismes fondamentaux qui sous-tendent la régulation translationnelle et son importance dans le remodelage rapide de l’expression génétique en réponse au stress. Les méthodes iCLIP et hiCLIP serviront de base pour la découverte de nombreuses autres interactions ARN-ARN et ARN-protéine dotées d’importants rôles biologiques. À l’avenir, les recherches porteront sur les rôles joués par la structure de l’ARNm et la liaison aux RNP dans le développement et les maladies. «Nos prochaines étapes consisteront à étudier la dynamique des complexes ARN-protéine en développement et la manière dont les protéines de liaison à l’ARN perturbent l’assemblage et la fonction de ces complexes», prévoit le Dr Ule. Tout cela constituera le sujet de la prochaine subvention avancée du CER, RNPdynamics(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre). Étant donné que nombre de maladies humaines sont associées à des défauts de traduction de l’ARNm, les mécanismes dévoilés par TRANSLATE sont probablement impliqués dans certaines de ces maladies. En outre, les mutations provoquant des cancers ou des maladies neurodégénératives, telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA), surviennent souvent dans les RBP, soulignant l’importance clinique des résultats de l’étude TRANSLATE.
Mots‑clés
TRANSLATE, protéine, traduction, ARNm, protéines de liaison à l’ARN (RBP), séquence, iCLIP, hiCLIP, complexes de ribonucléoprotéines (RNP), sclérose latérale amyotrophique, cancer
