Wissenschaftler erklären Struktur eines wichtigen Stoffwechselenzyms
Das Enzym Transhydrogenase, auch unter dem Namen Nicotinamid Nukleotid Transhydrogenase (NNT) bekannt, spielt bei der Regulierung von Stoffwechselprozessen bei Tieren und Menschen eine wichtige Rolle. Es ist Teil eines Prozesses, der für die Zellgesundheit wesentlich ist, und es gibt eine Verbindung zu Krankheiten wie Diabetes und Krebs. Mit Unterstützung des EU-finanzierten Projekts ISTScholar (International IST Doctoral Program) haben Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die atomare Struktur dieses Enzyms sichtbar gemacht und analysiert. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Nature“ veröffentlicht. Die Studie gilt als wichtiger Schritt für die Entwicklung neuer Therapieformen im Zusammenhang mit Stoffwechselstörungen wie dem metabolischen Syndrom und einigen Krebsarten. In einer Pressemitteilung auf „EurekAlert!“ wird die Rolle von Transhydrogenase beim Pumpen von Protonen durch die Membran der Mitochondrien, den Organellen, die sich in den meisten Körperzellen befinden und als ihre Kraftwerke dienen, erläutert. „Transhydrogenase befindet sich in den Membranen der Mitochondrien und es nutzt den durch die Zellatmung erzeugten elektrochemischen Protonengradienten, um die Mitochondrien mit genau der richtigen Menge des Co-Enzyms NADPH [Nicotinamidadenindinukleotidphosphat], einem lebenswichtigen Stoffwechselvorläufer, zu versorgen. Ein ordnungsgemäßes Funktionieren der Transhydrogenase ist für die Stoffwechselregulation bei allen Tieren und auch beim Menschen unerlässlich.“ „Ein Mangel an Transhydrogenase verursacht einen familiären Glukokortikoidmangel beim Menschen und Stoffwechselabweichungen bei Mäusen, ähnlich wie bei Typ-II-Diabetes“, heißt es in der Fachzeitschrift. Um die Prozesse bei der „koordinierten Übertragung von Protonen durch die Membran und Synthese von NADPH“ besser zu verstehen, haben die Forscherinnen und Forscher die atomare Struktur des Enzyms Transhydrogenase mit einer umfangreichen Bildverarbeitung mittels Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) eingehend analysiert. Dies war „in einem Umfang möglich, der es erlaubt hat, die Strukturprinzipien der Kanaldurchlässigkeit des Enzyms zu identifizieren – und so ein tieferes Verständnis seiner Funktionsweise (und Fehlfunktion) zu erlangen“, heißt es in der Pressemitteilung.
Neue Technologie
In der Pressemitteilung erläutert der Erstautor Domen Kampjut den Prozess folgendermaßen: „Transhydrogenase wurde einige Jahrzehnte lang studiert, aber herkömmliche bildgebende Verfahren wie die Röntgenkristallographie haben aufgrund ihrer hohen Dynamik keinen detaillierten Einblick in ihre Struktur ermöglicht. Außerdem stellen Membranproteine wie Transhydrogenase eine besondere Herausforderung für die Forschung dar, da sie leicht zerfallen und schwer in solch großen Mengen zu reinigen sind, die für die Kristallographie benötigt werden. Erst mit der Kyro-EM können wir deutlich erkennen, wie die Protonübertragung funktioniert und damit das fehlende Puzzleteil zum Verständnis der Maßnahmen finden, die möglich sind, wenn sie nicht funktioniert.“ Das laufende Projekt ISTScholar, das die Studie zu Transhydrogenase finanziert hat, wurde eingerichtet, um eine Doktorandenausbildung in den Bereichen Biologie, Neurowissenschaften, Informatik, Mathematik, Physik und relevanten interdisziplinären Bereichen anzubieten. Es wird vom Institute of Science and Technology Austria koordiniert, einem englischsprachigen Forschungsinstitut für Doktoranden, das sich auf die Grundlagenforschung in Naturwissenschaften und Mathematik konzentriert. Weitere Informationen: Projektwebsite ISTScholar
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