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La lutte de pouvoir entre la bactérie Shigella et ses victimes humaines implique des queues et des cages

Revenir de vacances avec la «tourista» n’est pas une partie de plaisir. Une cause possible, Shigella, est un problème de santé majeur, causant environ 160 000 décès par an, et le projet de l’UE INCAGE cherche des indices de son comportement infectieux pour trouver de nouveaux traitements.

Santé

Compte tenu de l’augmentation des souches résistantes aux antibiotiques, l’Organisation mondiale de la santé a inscrit Shigella comme l’un des plus importants agents pathogènes bactériens pour lequel le développement de nouveaux antimicrobiens est requis de toute urgence.

Défense humaine – enfermer l’intrus dans une cage pour l’envelopper dans des membranes

La première ligne de défense du patient est un processus hautement conservé appelé autophagie. En décomposant les matières indésirables, l’autophagie recycle les «déchets» cellulaires à l’intérieur de vésicules à double membrane appelées autophagosomes. Quelques cycles d’évolution ont transformé ce processus en une bataille entre la bactérie qui évite l’autophagie pour survivre et le patient malade qui doit faire face à l’infection. Afin d’éviter l’autophagie, la bactérie détourne le cytosquelette d’actine de la cellule hôte pour former une «queue d’actine». Le microbe, désormais mobile, peut se propulser de cellule en cellule, ce qui augmente la portée de l’infection. Afin de contrer la formation de la queue de l’actine et ses conséquences néfastes, les septines (un composant du cytosquelette de la cellule hôte) emprisonnent la Shigella qui polymérise l’actine dans des structures en forme de cage comme cible pour l’autophagie. «Il est maintenant reconnu que les cages à septine sont importantes pour l’immunité cellulaire autonome, mais les déterminants moléculaires de l’assemblage des cages et de son activité antimicrobienne sont pour la plupart inconnus», souligne Serge Mostowy, coordinateur du projet et professeur de microbiologie cellulaire à la London School of Hygiene & Tropical Medicine (LSHTM).

Des secrets «bien gardés» dévoilés

«L’étude approfondie de la cage à Shigella-septine peut révéler de nouveaux rôles pour le cytosquelette dans l’immunité cellulaire autonome», explique Damián Lobato Márquez, boursier du programme Marie Skłodowska-Curie. Les principaux résultats ont permis de découvrir que les septines reconnaissent la courbure de la membrane et la composition lipidique des cellules bactériennes en division pour la capture en cage. La cardiolipine, un lipide, interagit avec les septines sur les pôles bactériens. «En utilisant des protéines purifiées et des techniques de microscopie à haute résolution, nous avons démontré que les bactéries sans cardiolipine sont mal reconnues par le cytosquelette de la septine de la cellule hôte», nous informe M. Lobato Márquez. À l’aide des rapporteurs fluorescents et de la microscopie à intervalle de temps réguliers, M. Lobato Márquez a observé le sombre destin des Shigella en cage de septine: «Les bactéries dans les cages ne se répliquent pas car elles sont ciblées pour l’autophagie et la dégradation par les lysosomes.»

La septine surprend pour une investigation plus approfondie avec des possibilités de traitements futurs

M. Lobato Márquez poursuit avec plus de détails sur ces révélations passionnantes: «La déplétion des septines de la cellule hôte a eu un impact négatif sur la réplication bactérienne, une surprise si l’on considère que les septines sont largement reconnues pour leur rôle antibactérien lors d’une infection à Shigella.» Les mesures métaboliques ont également révélé un nouveau lien entre le cytosquelette et la glycolyse des cellules hôtes. Les tests de reconstitution in vitro utilisés par l’équipe sont un système sans cellules pour étudier les facteurs bactériens et les facteurs des cellules hôtes pouvant restreindre ou favoriser la capture en cage à septine. «Ceux-ci pourraient convenir à des essais d’extraction à haut débit pour le criblage de composés pharmaceutiques ayant un impact sur l’assemblage des cages», souligne M. Mostowy. Quant à l’avenir de ses recherches, M. Lobato Márquez est optimiste: «Afin d’atteindre mon objectif de devenir responsable de groupe dans le domaine de la biologie des infections, le projet INCAGE financé par la bourse Marie Skłodowska-Curie m’a permis de me former sous la direction de Serge Mostowy dans des instituts de recherche reconnus internationalement dans le domaine de l’expertise en microbiologie – le Centre de bactériologie moléculaire et d’infection (CMBI) du Medical Research Council (MRC) à l’Imperial College de Londres, et la London School of Hygiene & Tropical Medicine (LSHTM).» En reconnaissance du travail de Marie Skłodowska-Curie, LSHTM et M. Lobato Márquez ont réalisé une vidéo promotionnelle.

Mots‑clés

INCAGE, Shigella, autophagie, cytosquelette, infection, cage septique, antimicrobien, cardiolipine

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