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In vitro reconstitution and single cell analysis of the Shigella-septin cage.

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La dura lotta tra il batterio Shigella e le sue vittime umane coinvolge code e gabbie

Il rientro dalle vacanze non è divertente con il «mal di pancia del viaggiatore». Una causa possibile, la Shigella, rappresenta una grave preoccupazione sanitaria, che provoca circa 160 000 morti all’anno, e il progetto dell’UE INCAGE è alla ricerca di indizi derivanti dal comportamento stesso dell’infezione al fine di trovare nuove terapie.

Salute

Considerando l’aumento dei ceppi resistenti agli antibiotici, l’Organizzazione mondiale della sanità ha catalogato la Shigella come uno dei batteri patogeni più importanti, per il quale è urgentemente necessario lo sviluppo di nuovi antimicrobici.

Difendere l’essere umano: rinchiudere l’intruso in una gabbia per avvolgerlo in membrane

In prima linea nella difesa del paziente vi è un processo altamente conservato chiamato autofagia. Con la degradazione del materiale indesiderato, l’autofagia ricicla la «spazzatura» cellulare all’interno di vescicole a doppia membrana note come autofagosomi. Alcuni cicli evolutivi hanno trasformato questo processo in una battaglia tra il batterio, che si sottrae all’autofagia per sopravvivere, e il paziente malato alle prese con l’infezione. Per sottrarsi all’autofagia, il batterio si appropria del citoscheletro della cellula ospite di actina per formare una «coda dell’actina». Il microbo, ora in grado di muoversi, può spingersi da una cellula all’altra, aumentando la portata dell’infezione. Per contrastare la formazione delle code di actina e le loro tragiche conseguenze, le septine (componenti del citoscheletro della cellula ospite) rinchiudono la Shigella actina-polimerizzante in strutture simili a gabbie, come target per l’autofagia. «Oggi si riconosce l’importanza delle gabbie di septina per l’immunità autonoma della cellula, eppure i fattori molecolari determinanti per l’assemblaggio delle gabbie e la relativa attività antimicrobica sono per lo più sconosciuti», sottolinea Serge Mostowy, coordinatore del progetto e professore di microbiologia cellulare alla London School of Hygiene & Tropical Medicine, LSHTM.

Svelati segreti «sfuggenti»

«Lo studio approfondito della gabbie di septina per la Shigella può rivelare nuovi ruoli per il citoscheletro nell’immunità autonoma della cellula», spiega Damián Lobato Márquez, borsista Marie Skłodowska-Curie. I principali risultati hanno evidenziato che le septine riconoscono la curvatura della membrana e la composizione lipidica della divisione di cellule batteriche per l’ingabbiamento. La cardiolipina, un lipide, interagisce con le septine sui poli batterici. «Utilizzando proteine purificate e tecniche di microscopia ad alta risoluzione, abbiamo dimostrato che i batteri senza cardiolipina vengono scarsamente riconosciuti dal citoscheletro della cellula ospite di septina», ci informa Lobato Márquez. Con l’uso di indicatori fluorescenti e microscopia time-lapse, Lobato Márquez ha osservato il tragico destino della Shigella ingabbiata dalle septine: «I batteri in gabbia non riescono a replicarsi in quanto divengono bersaglio di autofagia e decomposizione da parte dei liposomi».

Le sorprese sulla septina portano a ulteriori approfondimenti sullo sviluppo di terapie future

Lobato Márquez prosegue con ulteriori particolari sulle entusiasmanti rivelazioni: «La deplezione delle septine con sede nella cellula ospite ha avuto un impatto negativo sulla replicazione batterica, il che è stata una sorpresa considerando che il ruolo antibatterico delle septine durante l’infezione di Shigella è stato ampiamente riconosciuto». Le misurazioni del metabolismo hanno anche rivelato una nuova associazione tra il citoscheletro e la glicolisi della cellula ospite. I saggi di ricostituzione in vitro utilizzati dal gruppo sono un sistema privo di cellule, per studiare i fattori dei batteri e della cellula ospite che possono limitare o promuovere l’intrappolamento in gabbie di septina. «Questi saggi potrebbero essere adatti alla verifica su larga scala nello screening di composti farmaceutici che influiscono sull’assemblaggio della gabbia» sottolinea Mostowy. Lobato Márquez è ottimista riguardo al futuro della sua ricerca: «Per raggiungere il mio obiettivo di diventare capogruppo in materia di biologia delle infezioni, il progetto INCAGE, finanziato con una borsa di ricerca Marie Curie, ha consentito la mia formazione sotto la guida di Serge Mostowy, in istituti di ricerca riconosciuti a livello internazionale nella conoscenza specialistica della microbiologia: il Center for Molecular Bacteriology and Infection (CMBI) del Medical Research Council (MRC) presso l’Imperial College di Londra e la London School of Hygiene & Tropical Medicine (LSHTM)». In riconoscimento dell’operato di Marie Skłodowska-Curie, l’LSHTM e Lobato Márquez hanno realizzato un video promozionale.

Parole chiave

INCAGE, Shigella, autofagia, citoscheletro, infezione, gabbia di septina, antimicrobico, cardiolipina

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