Zmagania pomiędzy bakterią Shigella a jej ludzkimi ofiarami wykorzystują ogony i klatki
Zważywszy na wzrost liczby szczepów antybiotykoopornych, Światowa Organizacja Zdrowia umieściła bakterię Shigella na liście najważniejszych bakteryjnych patogenów, dla których trzeba pilnie opracować nowe środki przeciwdrobnoustrojowe.
Ludzka obrona – zamknięcie intruza w klatce w celu zawinięcia go w błony
Pierwszą linią obrony pacjenta jest wysoce oszczędny proces zwany autofagią. W ramach autofagii niechciany materiał jest rozbijany na komórkowe „śmieci”, które są następnie poddawane recyklingowi wewnątrz pęcherzyków o podwójnej błonie zwanych autofagosomami. Na drodze ewolucji proces ten przekształcił się w bitwę pomiędzy bakterią unikającą autofagii, by przetrwać, a chorym pacjentem radzącym sobie z zakażeniem. Aby uniknąć autofagii, bakteria przejmuje aktynowy cytoszkielet z komórek gospodarza, by utworzyć „ogon aktynowy”. Takie mobilne drobnoustroje mogą się przemieszczać od komórki do komórki, zwiększając zasięg zakażenia. Aby przeciwdziałać tworzeniu ogona aktynowego i jego negatywnym konsekwencjom, septyny (składniki cytoszkieletu komórkowego gospodarza) łapią polimeryzujące aktyny bakterie, więżąc je w strukturze przypominającej klatkę, jako obiekt działania autofagii. „Wiemy już, że klatki septynowe są ważne ze względu na autonomiczną odporność komórek, jednakże czynniki cząsteczkowe decydujące o tworzeniu się klatek oraz ich działanie przeciwdrobnoustrojowe pozostają w dużej mierze nieznane”, wyjaśnia Serge Mostowy, koordynator projektu oraz profesor mikrobiologii komórkowej na uczelni London School of Hygiene & Tropical Medicine (LSHTM).
Ujawnienie sekretów „klatki”
„Dogłębna analiza klatki septynowej z bakterią Shigella może ujawnić nowe funkcje, jakie cytoszkielet pełni w autonomicznej odporności komórek”, wyjaśnia Damián Lobato Márquez, stypendysta programu „Maria Skłodowska-Curie”. Kluczowe wyniki wykazały, że septyny rozpoznają krzywiznę błony oraz skład lipidowy dzielonych komórek bakterii, które mają zostać uwięzione w klatce. Lipid o nazwie kardiolipina wchodzi w interakcje z septynami na biegunach bakterii. „Stosując oczyszczone białka i techniki obrazowania mikroskopowe o wysokiej rozdzielczości, wykazaliśmy, że septynowy cytoszkielet komórek gospodarza ma problemy z rozpoznawaniem bakterii bez kardiolipiny”, wyjaśnia Lobato Márquez. Korzystając z fluorescencyjnych reporterów i mikroskopii uwzględniającej upływ czasu, Lobato Márquez obserwował ponury los Shigelli w klatce septynowej: „Bakterie w klatkach nie mnożą się, są za to obiektem autofagii i degradacji powodowanej przez lizosomy”.
Dalsze badania nad zaskakującym zachowaniem septyn z myślą o przyszłych terapiach
Lobato Márquez podaje dodatkowe szczegóły tych ekscytujących odkryć: „Zmniejszenie ilości septyn w komórkach gospodarza miało negatywny wpływ na mnożenie się bakterii, co jest zaskakujące, zważywszy na fakt, że powszechnie znana jest antybakteryjna rola septyn w zakażeniach bakterią Shigella”. Również pomiary metaboliczne ujawniły nowe powiązanie pomiędzy cytoszkieletem a glikolizą komórek gospodarza. Zespół wykorzystał badania odtworzenia in vitro – pozbawiony komórek system służący badaniu czynników występujących w bakteriach i w komórkach gospodarza, które mogą utrudniać lub ułatwiać umieszczanie bakterii w klatkach septynowych. „Mogą się one sprawdzić w badaniach o dużej przepustowości mających na celu znalezienie związków farmaceutycznych wpływających na tworzenie się klatek”, wskazuje Mostowy. Jeśli chodzi o przyszłość, Damián Lobato Márquez jest optymistą: „Chciałem stać się liderem grupy w dziedzinie biologii zakażeń. Dzięki projektowi INCAGE, finansowanemu ze stypendium w ramach programu »Maria Skłodowska-Curie«, mogłem zostać przeszkolony przez Serge Mostowy’ego w docenianych na świecie instytutach badawczych zajmujących się mikrobiologią – Centrum Bakteriologii Molekularnej i Zakażeń przy Radzie ds. Medycznych Badań Naukowych uczelni Imperial College London oraz London School of Hygiene & Tropical Medicine (LSHTM)”. W uznaniu prac Marii Skłodowskiej-Curie LSHTM i Lobato Márquez przygotowali film promocyjny.
Słowa kluczowe
INCAGE, Shigella, autofagia, cytoszkielet, zakażenie, klatka septynowa, przeciwdrobnoustrojowy, kardiolipina
