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Understanding cellular mechanisms of human brain development using cerebral organoids

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Hirnorganoidmodelle für Virusinfektionen liefern Einblicke in Entwicklung des menschlichen Gehirns

Die Entwicklung des menschlichen Gehirns ist eine der grundlegenden Fragen der Neurobiologie. Da sich der Prozess an Hirnorganoiden nachstellen lässt, untersuchte ein Projekt nun den Einfluss von Virusinfektionen auf die Entwicklung des menschlichen Gehirns, um neue antivirale Therapien zu finden.

Gesundheit

Zwar liefern auch Tiermodelle wie zum Beispiel Mäuse wichtige Einblicke in grundlegende Abläufe der menschlichen Gehirnentwicklung, einige Mechanismen sind jedoch scheinbar humanspezifisch. Das EU-finanzierte Projekt Spindle Brain Organoid untersuchte die Entwicklung des Gehirns mithilfe von Hirnorganoiden, d. h. dreidimensionalen organischen Strukturen mit menschlichen neuronalen Stammzellen und Neuronen. An den Organoidmodellen wurden Virusinfektionen im Gehirn erforscht, insbesondere der Angriff von Viren auf menschliche neuronale Stammzellen, die infolgedessen keine Neuronen mehr bilden können. Damit kann auch erklärt werden, wie Viren das embryonale Gehirn schädigen, und warum solche Infektionen vor allem in der Schwangerschaft Risiken bergen. Anhand dieser Infektionsmodelle lässt sich die Ausbreitung von Viren im Gehirn besser nachvollziehen, auch können Strategien zur Eindämmung der Infektion sowie selektive antivirale Therapien entwickelt werden. Unterstützt wurde die Forschungsarbeit im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen.

Neurogenese in der Petrischale

Im Labor von Jürgen Knoblich, das das Projekt betreute, wurde eine 3D-In-vitro-Modelltechnik für zerebrale Organoide entwickelt, mit der sich einige Mechanismen der menschlichen Neurogenese nachbilden lassen, u. a. auch die Differenzierungspfade bei der Spezialisierung pluripotenter Stammzellen. Neuronale Stammzellen sind schon in der frühen Entwicklung vorhanden und bilden in mehreren Zellteilungszyklen alle Neuronen des Gehirns. Gehirnorganoide stellen einerseits eine wichtige Quelle für die Produktion humaner menschlicher neuronaler Stammzellen und Neuronen dar, aber vor allem können sie die räumliche Organisation der Zellen während der Gehirnentwicklung reproduzieren. Damit steht ein sehr detailliertes Modell des menschlichen Gehirns zur Verfügung. „Die Technik lässt auch experimentelle Veränderungen und Genomeditierung an menschlichen Genen und damit funktionelle Tests zu deren Funktion sowie Analysen zum Einfluss von Gendefekten während der menschlichen Neurogenese zu“, ergänzt die Forschungsstipendiatin Veronica Krenn.

Infektion mit Viren

Basierend auf der Erkenntnis, dass das Zika-Virus menschliche neuronale Stammzellen angreift und deren Verhalten während der Neurogenese verändert (was bei Neugeborenen zu Mikrozephalie bzw. verkleinertem Kopfumfang führt), infizierte man die Hirnorganoidmodelle mit dem Virus und beobachtete den Effekt. Dann wurden die infizierten Organoide und Kontrollsysteme immunhistochemisch analysiert, um die Stammzellen zu lokalisieren und herauszufinden, welche Zellen infiziert waren bzw. wie sich die Infektion auf sie auswirkte - ob sie z. B. durch die Infektion abgetötet wurden. Das Forscherteam testete u. a. beim Zika-Virus, wie Organoide und neuronale Stammzellen infiziert werden und wie die Infektion Überleben und Verhalten neuronaler Stammzellen sowie das Wachstum der Organoide beeinflusst. Untersucht wurden zudem antivirale Mechanismen, mit denen neurale Stammzellen die Infektion bekämpfen. „Mit diesen Modellen können mehrere Infektionsverläufe nachgestellt und Strategien ermittelt werden, um die Virenausbreitung zur Verringerung infektionsbedingter neurologischer Schäden zu stoppen“, sagt Krenn. „Weitere Tests an unseren In-vitro-Modellen könnten zur Entwicklung neuer medikamentöser antiviraler Therapien beitragen, die den infektionsbedingten neurologischen Komplikationen vorbeugen.“ Im nächsten Schritt sollen mit diesen unterschiedlichen Infektionsplattformen virusspezifische Therapien gegen Infektionen und zur Begrenzung von Hirnschäden entwickelt werden.

Schlüsselbegriffe

Spindle Brain Organoid, neuronale Stammzellen, Gehirn, Zika, Virus, neurologisch, medikamentöse Therapien, immunhistochemische Analyse, Organoide, Neurogenese, Infektion

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